30例兒童隱球菌性腦膜炎的臨床分析

　作者：何粒立,黃延風　　作者單位：重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室 重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預防國際科技合作基地 (重慶 400014)

　　摘要：目的 探討兒童隱球菌性腦膜炎的臨床特點及治療，提高對兒童隱球菌性腦膜炎的認識。方法 回顧性分析30例隱球菌性腦膜炎患兒的臨床資料。結(jié)果 男性 21 例，女性 9 例，平均年齡 (7.25±3.75) 歲。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱(96.67%)、嘔吐 (86.67%)、頭痛 (76.67%) 和頸強直 (73.33%)。30 例患兒均行腦脊液檢查，其中墨汁染色涂片、培養(yǎng)陽性率分別為90.00% 和 76.67%。10 例行兩性霉素B藥敏試驗，3 例耐藥;9 例氟康唑藥敏試驗，8 例耐藥。21 例予兩性霉素B或鋒克松治療 >7 d，2007年至2011年收治患兒的兩性霉素B或鋒克松總用量、平均用量和療程明顯高于2001年至2006年，差異有統(tǒng)計學意義 (P <0.05)。結(jié)論 兒童隱球菌性腦膜炎多見于學齡前和學齡期兒童，男性多見，以發(fā)熱、頭痛、嘔吐、頸項強直為常見臨床表現(xiàn)，墨汁染色涂片及真菌培養(yǎng)陽性率高。近年隱球菌性腦膜炎治療較前困難，可能是因隱球菌對氟康唑耐藥現(xiàn)象嚴重，而且對兩性霉素B也有耐藥株產(chǎn)生。
　　關(guān)鍵詞： 兒童; 腦膜炎， 隱球菌; 治療

　　Cryptococcal meningitis in children: a retrospective study of 30 cases

　　He Li-li, Huang Yan-feng (Children’s HospitalAffiliated to Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

　　Abstract: ob[x]jective To explore the characteristics of cryptococcal meningitis in children to improve diagnosis andtreatment. Methods A retrospective study was performed on the clinical data of 30 children with cryptococcal meningitis.Results Twenty-one males and 9 females were enrolled in this study with mean age of (7.25±3.75) years. The main clinical manifestations included fever (96.67%), vomiting (86.67%), headache (76.67%) and neck rigidity (73.33%). All cases underwent lumbar puncture and the positive rates of India ink smear and culture were 90.00% and 76.67% respectively. Ten cases underwent drug sensitivity tests. Three of 10 showed amphotericin B resistance and 8 of 9 showed fluconazole resistance. Twenty-one cases were treated with amphotericin B or amphotericin B liposome over 7 days. Data analysis showed that the total dosage of amphotericin B or amphotericin B liposome, the average dose and course of treatment during the period of 2007 to 2011 were higher than those of 2001 to 2006 (P <0.05). Cnclusions Cryptococcal meningitis in children mainly occurs in preschool and school age children and is common in males. The main clinical manifestations included fever, headache, vomit and neck rigidity.India ink smear and fungi culture are usually used for the diagnosis. It becomes more difficult to treat cryptococcal meningitis than before due to increased incidence of fluconazole-resistance and the occurrence of new isolates of amphotericin B.

　　Key words: child; meningitis; cryptococcus; therapy

　　隱球菌性腦膜炎 (隱腦) 為隱球菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的一種深部真菌感染，是一種治療困難、預后較差的疾病?，F(xiàn)回顧性分析 30 例隱腦患兒的資料，以提高對兒童隱腦的認識。
　　1 對象與方法
　　1.1 研究對象

　　2001年12月至2011年12月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院住院治療的 30 例隱腦患兒，診斷均符合 2010 年《隱球菌感染診治專家共識》中隱腦診斷標準[1]，且院內(nèi)臨床資料完整。
　　1.2 療效判定標準

　　對入院后抗真菌治療 >7 d的患兒，并參考侵襲性真菌病療效評估標準[2]，將療效分為：①完全應答，臨床癥狀、體征消失，腦脊液結(jié)果完全正常，培養(yǎng)陰性;②部分應答，臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，腦脊液結(jié)果好轉(zhuǎn)，培養(yǎng)陰性;③無應答，臨床癥狀或體征加重、腦脊液結(jié)果加重或培養(yǎng)陽性。其中治愈+好轉(zhuǎn)合計為有效，并以此計算有效率。
　　1.3 統(tǒng)計學分析
　　采用SPSS19.0軟件，計數(shù)資料用百分率表示，計量資料用均數(shù)±標準差( ±s )表示，采用秩和檢驗、卡方檢驗及Fisher`s精確概率法，以P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　2 結(jié)果

　　2.1 一般資料
　　30 例患兒中，男 21 例、女 9 例，男女比 2.33:1 ;年齡 2 歲 1 個月~13 歲 9 個月，平均 (7.25±3.75) 歲，其中 <3 歲 4 例 (13.3%)，~6 歲 10 例 (33.3%)，~9 歲 5 例(16.67%)，~12 歲 6 例 (20.00%)，~15 歲 5 例 (16.7%)。入院前病程 4~60 d，平均 (23.83±17.55) d;急性起病 5 例(16.7%)，亞急性 15 例 (50.0%)，慢性 10 例 (33.3%)。
　　2.2 易感因素與診斷情況
　　11 例 (36.67%) 有易感因素或基礎疾病，其中營養(yǎng)不良 5 例，中度貧血 2 例 (1 例伴可疑鴿子接觸史)，腎病綜合征伴長期激素服用史1例，有明確鴿子接觸史 2例，有可疑鴿子接觸史伴曾患肺結(jié)核、腸系膜淋巴結(jié)結(jié)核1例。30 例患兒入院前誤診率76.67%，其中誤診為結(jié)核性腦膜炎 4 例、病毒性腦膜炎 3 例、川崎病 2 例、上呼吸道感染 2 例、肺結(jié)核1例、偏頭痛1例、上頜竇炎1例，另有9例院外診斷不詳。
　　2.3 臨床表現(xiàn)

　　病程中發(fā)熱 29 例 (96.67%)，以中高熱為主，5例發(fā)熱時伴畏寒或寒戰(zhàn);頭痛 23 例 (76.67%)，以陣發(fā)性為主，其中 12 例有劇烈頭痛 (26.67%);嘔吐 26 例(86.67%);抽搐 8 例 (26.67%);不同程度的意識障礙 11例 (36.67%)，包括譫妄 1 例，意識不清 3 例，嗜睡 1例，昏睡 3例，呼之不應 1 例，淺昏迷 2 例;煩躁不安 7例(23.33%);消瘦 5 例;咳嗽 4 例;性格改變 4 例;不能行走或行走不穩(wěn) 4 例;腹痛 2 例;偏癱 2 例;左側(cè)面癱 1例。入院前視力障礙 4 例 (包括視物模糊和復視 3 例，單純視物模糊 1 例)，其中伴眼球運動障礙 3 例，包括外展受限和 (或) 眼球震顫;入院后發(fā)現(xiàn)內(nèi)斜視 1例，視力喪失 4 例 (其中 2 例在入院前即出現(xiàn)視力障礙)，伴聽力喪失 2 例。入院查體頸項強直 22 例 (73.33%)，克氏征陽性 2 例，克氏征伴布氏征陽性 1 例，巴氏征陽性 7 例，肌力下降 4 例。
　　2.4 實驗室檢查
　　30 例患兒均行腦脊液檢查。蛋白質(zhì)升高者 22 例(73.33%)，高者達 4.1 g/L，其中 9 例 0.45~1.0 g/L，>1.0 g/L者 13 例。葡萄糖降低者 16 例 (53.33%)，其中 9 例 1.0~2.44 mmol/L;7 例 <1.0mmol/L。氯化物降低 3例 (10.00%)，低 99.3 mmol/L。白細胞數(shù)升高 28 例 (93.33%)，高410×106 /L，其中 24 例 (10~200)×106 /L，4 例 >200×106 /L 。白細胞分類以單核為主 19 例，多核為主 7 例。腦脊液培養(yǎng)陽性 23 例 (76.67%)，陰性 7 例 (均因涂片陽性故診斷);14例第 1 次培養(yǎng)即陽性，3 例在第 2 次，5 例在第 3 次，1 例在第 5 次培養(yǎng)中陽性。
　　16 例患兒行頭顱CT檢查，異常 11 例。4 例單純腦積水表現(xiàn);5 例出現(xiàn)片狀或斑片狀低密度影 (其中 2 例伴腦積水表現(xiàn))，位于雙側(cè)大腦半球、單側(cè)基底節(jié)區(qū)或單側(cè)額部;1 例增強后腦底部血管影排空，顱底部血管及乙狀竇仍有造影劑，考慮腦膜炎表現(xiàn);1 例硬膜下積液。
　　14 例行頭顱MRI檢查，異常 13 例。11 例表現(xiàn)為異常信號影，包括 7 例點狀或斑片狀稍長或長T1、T2信號影，1 例短T1稍長T2信號影，3 例等T1稍長T2信號影，位于雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)或單側(cè)額葉、雙側(cè)大腦半球及小腦、胼胝體、枕頂部等;1 例幕上腦室豐滿;1 例輕度腦萎縮伴腦室擴大。
　　30 例患兒墨汁染色涂片，27 例 (90.00%) 陽性，其中18 例在腰穿檢查涂片即陽性，7 例在第 2 次腰穿、1例在第 4 次腰穿、1 例在第 5 次腰穿涂片陽性;另有 3 例分別經(jīng)過 3、4 及 12次涂片均陰性 (通過隱球菌培養(yǎng)陽性診斷)。
　　10 例患兒行藥敏試驗，6 例對兩性霉素B (AmphotericinB，AmB) 敏感，對氟康唑耐藥;1 例對AmB輕度敏感 (未做氟康唑藥敏);2 例對AmB、氟康唑均耐藥;1 例對AmB耐藥，對氟康唑敏感。AmB總耐藥率為 30% (其中耐藥的 3 株均為2010-2011年)，氟康唑為 88.89%。
　　2.5 治療及轉(zhuǎn)歸
　　30 例患兒中 22 例抗真菌治療 >7 d，其中有 1 例單獨氟康唑治療，21 例予AmB或鋒克松治療。在這 21 例用AmB或鋒克松治療的患兒中，除 1 例單獨使用AmB外，其余 20 例中有 14 例聯(lián)合氟康唑，3 例聯(lián)合5-氟胞嘧啶，3 例聯(lián)合伊曲康唑進行抗真菌治療。
　　將 21 例用AmB或鋒克松治療的患兒按時間分為2001 至 2006 年 (10 例)、2007 至 2011 年 (11 例) 兩組，2001 至2006 年組患兒的總劑量、每千克體質(zhì)量用藥量、療程分別為 (440.40±331.38) mg、(17.26±10.41) mg/kg 和(33.9±12.26) d，2007 至 2011 年組為 (1293.09±950.67) mg、(60.32±43.01) mg/kg 和 (52.09±26.91) d，兩組差異有統(tǒng)計學意義 (Z均<0.05)。21 例患兒中有 7 例因為靜脈用藥效果不佳和 (或) 腦脊液涂片持續(xù)陽性，給予鞘注 (AmB或鋒克松)治療，有 5 例鞘注前有反復發(fā)熱，經(jīng)鞘注后 4 例好轉(zhuǎn);4 例鞘注前有頭痛，1 例意識不清，經(jīng)鞘注后均好轉(zhuǎn);4 例鞘注前墨汁染色涂片持續(xù)陽性，經(jīng)鞘注后3例涂片仍陽性 (其中1 例藥敏提示對AmB耐藥、1 例敏感、1 例未做藥敏檢查)，但腦脊液檢查中蛋白質(zhì)、白細胞數(shù)量下降。此外，21 例患兒中有 2 例因腦積水行外科手術(shù)，其中 1 例為右側(cè)腦室外引流術(shù)，1 例瑪雅囊外引流術(shù)。
　　30例中有7例家屬拒絕抗真菌治療或抗真菌治療<7 d，患兒病情加重放棄治療出院，出院時均有不同程度的意識障礙及神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，出院后未繼續(xù)隨訪。1例住院 2 d 即因腦疝死亡。22 例抗真菌治療 >7 d 的患兒，完全應答 4 例，部分應答 13 例，無應答 5 例，總有效率77.27%。其中AmB或鋒克松與氟胞嘧啶聯(lián)用有效率 67.67%(2/3例)，與氟康唑聯(lián)用有效率 78.57% (11/14例)，與伊曲康唑聯(lián)用有效率 (3例采取此方案，均有效)，三組經(jīng)卡方檢驗差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)。
　　在 21 例使用AmB或鋒克松 >7 d 的患兒中，入院后 14例診斷時間 <7 d，7 例診斷時間 >7 d;17 例有影像學異常;6 例有腦積水，把以上數(shù)據(jù)同療效進行Fisher`s檢驗，P 分別為 1.0、0.042 和 0.789。
　　因年代久遠，大部分患兒出院后失訪，隨訪的患兒中 1 例出院時完全應答，現(xiàn)已有 10 個月未復發(fā)。3 例部分應答的患兒中，2 例出院后已有 3 個月和 3 年 4 個月未復發(fā)，1 例出院 9 個月后復發(fā)，經(jīng)二次住院抗真菌治療后距今已 2 年 9 個月，未再復發(fā)。另有 2 例部分應答患兒出院后 5 d 內(nèi)即因發(fā)熱、頭痛、嘔吐等癥狀再次入院，頭顱CT均提示腦積水，其中 1 例腦室擴大明顯，另 1 例顱內(nèi)壓高達 150~400 mmH2O，建議外科治療，家屬拒絕，放棄治療出院，失訪。
　　3 討論

　　隱球菌是圓形或橢圓形的寄生性酵母真菌，主要致病菌為新型隱球菌和哥特變種隱球菌，其中新型隱球菌引起大部分隱球菌感染，常存在于鳥糞 (特別是鴿糞) 中。隱球菌以孢子或者酵母菌的形態(tài)被宿主由呼吸道吸入，通常情況下會在肺部被清除或抑制，處于潛伏或冬眠狀態(tài)，在呼吸系統(tǒng)中可存在數(shù)月甚至數(shù)年。當宿主抵抗力下降時，冬眠的隱球菌則被激活，入血引起隱球菌器官感染，隱球菌在人類身上有嗜中樞性，易穿透血腦屏障致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[3]。
　　隱球菌性腦膜炎臨床上多以亞急性、慢性起病，本組絕大部分患兒符合隱球菌性腦膜炎起病特點。在國外，隱球菌性腦膜炎以AIDS成人患者多見，兒童病例數(shù)少，2002-2004年南非 <14歲的ADIS患兒中隱球菌病發(fā)病率僅為13/萬[4]，國外報道的平均年齡在 7~9 歲左右。本組患兒以學齡前及學齡期兒童多見，男性多見，同國內(nèi)外大多數(shù)報道提示男性多見一致，目前男性較多的原因尚不清楚，有學者對南非隱球菌病患兒進行隱球菌基因分析，在隱球菌的多位點序列分型 (sequencetype，ST) 中，發(fā)現(xiàn)大部分 (84%) 感染ST8型的隱球菌為男性，提示ST8型隱球菌在男性中較女性更為流行[4]。是否由于男性對ST8型隱球菌更易感，是否提示本組患兒感染的隱球菌大多是ST8型，這些都是值得進一步研究的問題。
　　本組患兒臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、頭痛、嘔吐，頸項強直為主，提示兒童隱球菌性腦膜炎以發(fā)熱和顱內(nèi)高壓癥狀多見，通常認為隱球菌腦炎患者常有劇烈頭痛，但本組資料顯示有劇烈頭痛的患兒比例不高，對于這部分頭痛癥狀不典型的患兒，臨床上較難與其他腦炎相鑒別，易誤診。此外，少數(shù)患兒以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，顱內(nèi)高壓不明顯。本組患兒中就有 3 例以持續(xù)發(fā)熱為主要表現(xiàn)，長病程達 1 月余，后確診為隱球菌性腦膜炎，其中 1 例合并有血行感染。因此對臨床上不明原因長期發(fā)熱的患兒，應除外顱內(nèi)感染，尤其是除外隱腦。除上述癥狀外，部分患兒出現(xiàn)了嚴重的視力及聽力損害，但比例較小。而我國成人隱腦患者相關(guān)的視力及聽力損害則更為常見[5,6]。本組患兒中聽力及視力損害發(fā)生率較成人低，但程度重，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量，故仍需重視。
　　本組患兒腦脊液常規(guī)大多表現(xiàn)為白細胞增多，且多在 200×106 /L以內(nèi)，分類以單核為主。腦脊液生化大部分 (73.33%) 蛋白質(zhì)增高，且多數(shù)增高明顯，超過半數(shù)的葡萄糖 (53.33%) 下降，23.33%下降明顯，絕大部分氯化物在正常范圍內(nèi)，提示兒童隱腦的腦脊液表現(xiàn)多為蛋白質(zhì)增高明顯、葡萄糖降低，氯化物常在正常范圍內(nèi)。
　　腦脊液病原學檢查是診斷隱腦的關(guān)鍵，目前臨床常用墨汁染色涂片和真菌培養(yǎng)。本組患兒墨汁染色和培養(yǎng)陽性率均較高，且大部分在前 2 次檢查中出現(xiàn)陽性，提示墨汁染色涂片和真菌培養(yǎng)均為診斷隱腦的較好方法之一。此外，有 3 例患兒多次墨汁涂片均陰性，后通過培養(yǎng)陽性確診，有 7 例培養(yǎng)陰性，但墨汁染色陽性確診，提示墨汁染色聯(lián)合培養(yǎng)能提高病原學檢查的陽性率，為診斷隱腦的“金標準”。目前也有新的方法進行病原學檢查，萬汝根等[7]利用隱球菌內(nèi)含有大量酸性黏多糖，在酸性條件下可與伊文思藍結(jié)合并染成藍色的特點，用所配制的萬氏染色液進行染色鏡檢，發(fā)現(xiàn)其漏檢率較墨汁染色低[7]。江凌等[8]利用實時熒光定量PCR檢測VAD1 mRNA以檢測隱球菌及評價療效，發(fā)現(xiàn)其靈敏度和特異度明顯優(yōu)于墨汁染色、培養(yǎng)甚至乳膠凝集試驗，并可以對療效的評價提供較好的依據(jù)，有望在進一步的研究后運用于臨床。
　　2010年美國感染協(xié)會發(fā)布的治療指南中把隱腦的治療分為誘導治療、鞏固治療和維持治療。在誘導治療中，AmB聯(lián)合5-氟胞嘧啶 (5-fluorocytosine，5-FC)[9]，在此基礎上結(jié)合我國國情，初始治療時給予AmB 0.5~1 mg/kg，治療至少 8 周，并需聯(lián)合5-FC 100 mg/kg[1]。有學者認為當5-FC資源缺乏時，可嘗試使用氟康唑代替，但沒有權(quán)威統(tǒng)計學證據(jù)表明，AmB同氟康唑的聯(lián)用優(yōu)于AmB與5-FC的聯(lián)用[10]。本組患兒中AmB或鋒克松分別聯(lián)合5-FC、氟康唑及伊曲康唑的3種治療方案，療效差異無統(tǒng)計學意義，未提示哪組方案有優(yōu)勢，考慮可能與病例數(shù)過少有關(guān)。
　　AmB是臨床上治療隱腦的主要抗真菌藥物，它通過與真菌細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，增加膜通透性導致真菌死亡。鋒克松為臨床常用的兩性霉素B脂質(zhì)體，它是AmB與脂質(zhì)體的結(jié)合，其藥物不良反應較AmB低，在AmB不耐受的時候可換為此藥。本組患兒中有21 例患兒予AmB或鋒克松治療并且療程 >7 d，總體來說總劑量大，且住院治療時間長。2001至2006年、2007至2011年兩組AmB或鋒克松總劑量、每千克體質(zhì)量用藥量、療程差異有統(tǒng)計學意義，可以看出2007至2011年組AmB或鋒克松的用量多于2001至2006年組，且療程延長，提示現(xiàn)對隱腦的治療較前更為困難，考慮與抗真菌藥物的耐藥性有關(guān)。本組患兒中 10 例行藥敏結(jié)果顯示，30.00%菌株對AmB耐藥，9 例行氟康唑耐藥檢查88.89%耐藥，明顯高于全球及上海等地統(tǒng)計結(jié)果[11,12]，且對AmB耐藥的菌株均為2010至2011年組，提示隱球菌對氟康唑耐藥現(xiàn)象嚴重，且近年開始出現(xiàn)AmB耐藥情況，故在腦脊液培養(yǎng)出新隱球菌后，應盡早行藥敏檢查，以調(diào)整治療。
　　因AmB不易穿透血腦屏障，在腦脊液中的濃度低，為增加其在腦脊液中的濃度， 國內(nèi)較多運用鞘注。目前對于鞘注的指證無明確指南，我院常在靜脈用藥效果不好或腦脊液涂片持續(xù)陽性時使用。本組患兒中大多數(shù)經(jīng)鞘注治療后發(fā)熱、頭痛等臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液蛋白質(zhì)、白細胞數(shù)量下降，提示鞘注對于改善臨床癥狀及腦脊液有一定幫助，但對腦脊液病原學轉(zhuǎn)陰效果較差，可能是病例數(shù)過少且有耐藥因素影響，故尚不能判定鞘注對病原學轉(zhuǎn)陰有何影響。
　　隱腦預后差，2005年在東南亞、非洲等地區(qū)，AIDS患者合并隱腦病死率約 30%[3]。本組 30 例患兒中就有 7 例因病情較重在短時間內(nèi)家屬即放棄治療，另有
　　1 例住院 2 d后即死亡，正規(guī)治療的患兒也存在住院時間長，有視力、聽力損害，面癱、偏癱等后遺癥問題，提示兒童隱腦預后較差，對診斷時間早晚、影像學異常與否和是否合并腦積水的情況同療效進行統(tǒng)計學分析，發(fā)現(xiàn)影像學異常與否同療效有關(guān)，而診斷時間早晚、是否合并腦積水與療效無關(guān)，考慮其原因與病例數(shù)過少有關(guān)。在隨訪隱腦的患兒中也出現(xiàn)了復發(fā)以及因腦積水或顱內(nèi)高壓導致病情加重的情況，故隱腦患兒出院后需正規(guī)隨訪，對于腦積水或顱內(nèi)壓增高嚴重的患兒建議盡早行外科手術(shù)治療。
　　本組患兒入院前誤診率高達76.67%，在院外和入院后均有部分患兒被誤診為結(jié)核性腦膜炎，考慮其與兩者臨床表現(xiàn)、腦脊液改變較相似、部分隱腦患兒癥狀及實驗室檢查不典型、以及部分臨床醫(yī)師對隱腦認識不足有關(guān)，故在臨床上需強化對隱腦的認識。
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