睡眠呼吸暫停綜合征與心血管疾病

        睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是臨床上常見的睡眠呼吸疾病,是指每晚7h睡眠中,每次發(fā)作呼吸暫停10s以上,呼吸暫停反復發(fā)作30次以上,或睡眠呼吸紊亂(暫停/低通氣)指數(shù)(AHI)超過5次以上。它又分為阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停和混合性睡眠呼吸暫停。其中阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)為常見,OSAS患者在睡眠時由于上呼吸道的阻塞或者部分阻塞而導致機體長期反復的慢性間斷性缺氧(CIH),從而累及心血管系統(tǒng),導致各種心血管疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。OSAS已被證實是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素,而OSAS的αH是OSAS患者發(fā)生心血管疾病的主要原因。因此,深人了解研究OSAS患者發(fā)生心血管疾病的發(fā)病機制對于心血管疾病的預防、治療具有重要意義。 
        1 sAs是心血管疾病的獨立危險因素oSAS是一種常見的疾病,在中年男性和女性的發(fā)病率為4%和2%。OSAS嚴重影響患者的睡眠質量,并可導致多系統(tǒng)多器官的損害,尤其使得心血管疾病的發(fā)病率病死率增加。Nieto等[2]對人類群體的研究表明OSAS患者具有更高的高血壓發(fā)病率、oSAS與高血壓病之間具有獨立的相關性。Peppard等[3]的一個前瞻性研究表明在校正了年齡、性別、腰圍、體質量指數(shù)、吸煙飲酒等因素后,AHI分別為0~4.9次/h,5~1吐,9次/h,)15次/h的oSAS患者4年后患高血壓病的優(yōu)勢比與對照組相比分別為1。42,2,03,2.89。此外,Shahar等「ll的研究表明OSAS是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、充血性心力衰竭及腦血管疾病的一個獨立危險因素。而AHI是預測冠狀動脈粥樣硬化性心臟病死亡的獨立危險指標,合并OSA的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者5年病死率比對照組增加病率為24.6%[5]。以上多項研究表明OSAS是心血管疾病的獨立危險因素。 
        2 CIH是0sAs患者發(fā)生心血管疾病的主要原因OSAS患者在睡眠時由于上呼吸道的阻塞或者部分阻塞而導致反復發(fā)作的血氧飽和度的降低,從而引起機體長期反復的αH。αH在OSAS導致靶器官損害的發(fā)病機制中起著至關重要的作用,是OsAS患者發(fā)生心血管疾病的主要原因。動物研究模型表明αH可以誘發(fā)動脈粥樣硬化的形成[6],而動脈粥樣硬化的形成是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的主要根本原因。Drager等[7]研究證實在校正年齡、性別、體質量指數(shù)等因素后,OSAS是動脈粥樣硬化發(fā)生進展的獨立危險因素,血管異常與oSAS的嚴重程度具有相關性。 
        3 0sAs患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要機制OSAS患者發(fā)生動脈粥樣硬化性心血管疾病的根本機制目前仍不明確,可能包括以下幾種機制:內皮機能障礙、氧化應激、炎癥激活、血脂障礙、凝血障礙、代謝障礙等。 
        3.1內皮機能障礙研究表明OSAS患者存在血管內皮機能障礙[3]。血管內皮機能障礙在動脈粥樣硬化性的心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。正常狀態(tài)下,內皮組織在維持血管緊張度、細胞的生長、血液凝固性及調節(jié)各種血細胞成分如血小板、單核細胞的活性方面起著重要作用[9]。缺氧、炎癥、氧化應激可能是啟動內皮機能障礙的始發(fā)因素。NO的生物合成是一個氧依賴的過程,缺氧可能直接導致血管床NO生成的減少。一氧化氮合酶的對抗物二甲基精氨酸的濃度的增加在NO釋放減少過程中可能起著一定作用。OSAS患者顯示了高水平的內源性的血漿二甲基精氨酸的濃度。而經過持續(xù)氣道正壓通氣治療的OSAS患者血漿二甲基精氨酸的濃度降低,同時NO依賴的血管舒張增加[1叫。NO的下降可引細胞抗氧化作用減弱,自由基生成增多,內皮細胞損傷,內皮機能障礙,血管平滑肌細胞向中膜遷移、增殖,促使內膜斑塊增厚,動脈粥樣硬化形成等[11]。 
        3.2氧化應激正常情況下機體的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)是處于平衡狀態(tài)以維持機體內環(huán)境的穩(wěn)定。氧化應激是指體內氧化產生系統(tǒng)和抗氧化防御機制的不平衡,導致活性氧簇和(或)活性氮簇產生過多。oSAS患者特征的αH使機體處于反復間歇低氧/再氧合交替出現(xiàn)的環(huán)境,類似于缺血再灌注損傷,使得胞內及胞外的活性氧簇產生增加,導致氧化應激[12]。增加的氧化應激使內皮組織的一氧化氮合酶其信使RNA減少、失穩(wěn)定,同時降低NO產生所必須的輔助因子的有效利用率[13]。隨著內皮氧化應激的增加及合成NO所必須的輔助因子的有效利用率的降低,NO的有效利用率降低。隨著NO生物有效率的減低,使得內皮機能障礙從而導致血管舒張減少并促發(fā)了內皮組織的激活狀態(tài)。結果,抗凝、抗炎的內皮組織獲得了親血栓、促炎的表型,從而啟動了動脈粥樣硬化。 
        3.3炎癥通路的激活炎癥過程是動脈粥樣硬化形成的重要機制之一?；钚匝醮氐氖胶饪杉せ钜恍┬盘柾范鴮е禄虮磉_的改變。OSAS患者由于長期CIH使得機體處于氧化應激狀態(tài),活性氧簇增加,從而激活炎癥路徑。目前研究多的炎癥細胞激活路徑是可被氧化應激影響的轉錄因子核因子KB(NF托B)的增量調節(jié)。轉錄因子NF钅B的激活可導致許多類型的細胞包括白細胞、內皮細胞中的黏附分子及炎癥細胞因子表達的增加。OSAS患者的白細胞及單核細胞中證實了這種增量調節(jié)[15J。體外研究同樣發(fā)現(xiàn)CIH可以上調轉錄因子NF钅B的表達,從而介導炎癥因子如腫瘤壞死因子的表達[16J。此外,體外的間斷性缺氧實驗證實了轉錄因子NFB的激活依賴于IKK的方式,至少部分是通過p38MAPK的激活[17]。間斷性缺氧產生的活性氧簇啟動了級聯(lián)的炎癥路徑,從而導致黏附分子及促炎癥細胞因子的過度表達,這些因子共同促進了動脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展。 
        3.4血脂障礙研究表明OSAS患者與血脂障礙之間存在潛在的聯(lián)系[18]。NeWman等[19]發(fā)現(xiàn)OSAS患者血膽固醇、甘油三酯水平增加及高密度脂蛋白水平降低,而這種改變是獨立于患者的體質量指數(shù)的。此外,OSAS患者經過有效的CPAP治療后血清總膽固醇水平降低。動物實驗證實了CIH可導致高脂血癥及肝臟中脂類合成基因表達的上調[20]。OsAs患者心血管疾病發(fā)病率增加與CIH導致血脂異常而引起動脈粥樣硬化密切相關。目前CIH導致血脂障礙的根本機制不是十分明確。研究表明可能由于氧化應激導致缺氧誘導因子1、甾醇調節(jié)因子結合蛋白升高,從而激活基因上調脂質代謝,有利于形成動脈粥樣硬化病變[21]。 
        3.5凝血障礙凝血障礙在動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病機制中起著重要的作用。一些研究證實了OSAS與血小板功能緊密聯(lián)系。Sanner等[22]的體外研究證實OSAS是血小板凝集性增強的原因之一。體內實驗證實,與對照組相比OSAS患者血小板平均體積增加,而重度OSAS患者通過持續(xù)氣道正壓通氣治療后血小板平均體積顯著降低[23]。另外OSAS患者的慢性低氧可以刺激促紅細胞生成素水平的升高,使紅細胞生成增多,導致血液黏度增加,血流緩慢,容易形成血栓,從而促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。
3.6代謝障礙代謝綜合征已被視為心血管疾病的危險因素之一,包括糖耐量異常、高血壓、脂質代謝紊亂、向心性肥        胖等。這些因素使OSAS患者發(fā)生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的幾率明顯增高。而胰島素抵抗是代謝綜合征的核心,已有證據表明胰島素抵抗和OSAS之間存在著緊密聯(lián)系[24」。胰島素抵抗的嚴重程度和OSAS的嚴重程度緊密相關,同時另有研究表明,對于中到重度的SAS患者,進行3個月的持續(xù)氣道正壓通氣將有助于部分改善代謝紊亂[25]。 
        4展望

        綜上所述,OSAS是臨床較為常見的慢性睡眠呼吸疾病,與心腦血管發(fā)病率病死率密切相關,被視為是心血管疾病的獨立危險因素之一,其中OSAS特征性的CIH是其致病的主要原因。內皮機能障礙、氧化應激、炎癥激活、血脂障礙、凝血障礙、代謝障礙等因素相互作用導致動脈粥樣硬化形成從而引起各種心血管疾病。因此,針對上述相關機制進行深人研究將有助于闡明動脈粥樣硬化形成的根本機制、原因,對于預防減少各種心血管疾病并進行相關干預治療可能會起到積極作用。 
        參考文獻 
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