肝衰竭與腎上腺皮質(zhì)功能不全

　　肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害,導(dǎo)致其合成解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙,出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病,腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群 。 腎上腺皮質(zhì)功能不全是一種較為罕見的疾病,血清中皮質(zhì)醇水平是其確診的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。內(nèi)源性的糖皮質(zhì)激素 (皮質(zhì)醇)由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌,屬于類固醇類激素近年來腎上腺皮質(zhì)功能不全與肝衰竭的關(guān)系越來越受到關(guān)注現(xiàn)就肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的新研究進(jìn)展作一綜述。
　　一、肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全概述
　　Marik等 研究了340例肝衰竭患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率,其中245例 (72%)患者出現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)功能不全,腎上腺皮質(zhì)功能不全在急性肝衰竭、慢性肝衰竭、肝移植術(shù)后 (>6個(gè)月)及等待肝移植的患者 (正在應(yīng)用免疫抑制劑)中的發(fā)生率分別為 33%、 66%、 61%、 92%,而且出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者與未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者相比,血清皮質(zhì)醇濃度明顯降低,死亡率明顯增高。Marik 提出 “ 肝腎上腺綜合征”這一概念,并且觀察到隨著肝衰竭的進(jìn)展,其并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的幾率逐漸增加 。Harry等對(duì) 笱名肝衰竭患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示 :(1)62% 的患者合并了腎上腺皮質(zhì)功能不全,其中血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的肝衰竭患者與血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的肝衰竭患者的皮質(zhì)醇增加量及其峰值明顯低于正常范圍,且兩者相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (14%比 61%;14%比 57%)。 (2)存活患者的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平高于死亡患者,腎上腺皮質(zhì)功能不全影響肝衰竭患者的預(yù)后。
　　肝硬化合并嚴(yán)重感染時(shí)也可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全, 人有研究報(bào)道肝硬化合并膿毒癥患者中腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率為 51.48%~76%。 Tsai等 發(fā)現(xiàn)與腎上腺皮質(zhì)功能正常的患者相比較,腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者有較高的住院死亡率 (80.76%%比 36.7%)和 較低的90d存 活率 (15.3%比63.2%),其中急性生理學(xué)及慢′ 性健康狀況評(píng)分Ⅲ預(yù)后系統(tǒng)積分以及皮質(zhì)醇增量能作為預(yù)測住院死亡率的獨(dú)立因子。另外,生存者對(duì) ACTH刺激有較高的應(yīng)答反應(yīng),應(yīng)答反應(yīng)的程度與疾病的嚴(yán)重程度和肝臟的 Child- Pugh評(píng) 分呈負(fù)相關(guān),研究結(jié)果顯示腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生與肝臟的病變程度及儲(chǔ)備功能有關(guān),可引起血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,增加死亡率。Fernandez等 報(bào)道只有Child-C級(jí)患者能預(yù)測腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生。此外與肝硬化代償期患者相比,腎上腺皮質(zhì)功能不全更常見于肝硬化合并靜脈曲張破裂出血的患者 。
　　腎上腺皮質(zhì)功能不全不僅能并發(fā)于肝臟疾病伴感染或血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者,在未發(fā)生感染或血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者中也被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)針對(duì) 101例未發(fā)生感染且血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的肝硬化患者進(jìn)行腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率的研究結(jié)果顯示,38%的患者出現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)功能不全,這與終末期非酒精性肝病患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率相似 。前者的進(jìn)一步研究結(jié)果顯示并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的肝硬化患者肝臟損傷更嚴(yán)重 (Child- Pugh及 MELD評(píng)分較高)、 肝臟功能更差 (低水平的血清白蛋白及增高的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值)、 更易出現(xiàn)并發(fā)癥 (如腹水)。肝硬化晚期患者 (Child- Pugh評(píng) 分>8或者 MELD評(píng)分>12),其基礎(chǔ)的皮質(zhì)醇水平可用來篩選腎上腺皮質(zhì)功能不全,需通過低劑量的促皮質(zhì)激素試驗(yàn)來確診,這與近的一篇me[x]ta分析結(jié)果是一致的。
　　二、肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)病機(jī)制
　　1.炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng) :肝衰竭時(shí)由于腸源性內(nèi)毒素血癥等原因誘導(dǎo)機(jī)體大量釋放腫瘤壞死因子 α、白細(xì)胞介素 1、 白細(xì)胞介素 6、 血小板活化因子等炎性因子 ,進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞 ,上調(diào)細(xì)胞黏附分子、-氧化氮等繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的表達(dá)。內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子 α能夠直接抑制皮質(zhì)醇合成,腫瘤壞死因子 α還能通過抑制 ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)和血管緊張素 Ⅱ?qū)δI上腺的刺激作用來減少皮質(zhì)醇的合成。Gao等的 研究結(jié)果顯示慢加急性 HBV相關(guān)肝衰竭的患者與慢性乙型肝炎患者及正常人相比較,血清中皮質(zhì)醇的水平、表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體的T淋巴細(xì)胞的百分比及糖皮質(zhì)激素受體 α的mRNA的 表達(dá)水平明顯下降,而糖皮質(zhì)激素受體 β的mRNA表 達(dá)水平明顯上升。糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量的減少及功能的異常,導(dǎo)致組織對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感,即 目前提出的“ 危重癥相關(guān)的糖皮質(zhì)激素不足” ,危重癥相關(guān)的糖皮質(zhì)激素不足的出現(xiàn)是緣于 “ 組織中糖皮質(zhì)激素抵抗”和循環(huán)中皮質(zhì)醇水平相對(duì)不足。
　　2.膽固醇和高密度脂蛋白相關(guān)的低蛋白血癥 :腎上腺皮質(zhì)功能不全可能與血清低水平的膽固醇或高密度脂蛋白 (HDL)有關(guān)。膽固醇是皮質(zhì)醇合成的前體,HDL是腎上腺內(nèi)合成皮質(zhì)醇的脂類物質(zhì),主要在肝臟合成Ⅱ 刁 。腎上腺并不儲(chǔ)存皮質(zhì)醇,低水平的HDL限制了皮質(zhì)醇的合成。Marik等 推測肝衰竭患者發(fā)生腎上腺功能不全可能與低水平的高密度脂蛋白有關(guān)。肝硬化合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者與未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者相比,血清總膽固醇水平明顯降低。此外,肝衰竭患者常存在內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素與HDL的受體有較高的親和力,影響HDL的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)。
　　3,血清皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白減少 :Tayek指出肝臟疾病時(shí)血清皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白減少。肝衰竭時(shí)皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白減少,使得血清中游離皮質(zhì)醇短時(shí)間增多,從而負(fù)反饋抑制了皮質(zhì)醇的釋放。
　　4.嚴(yán)重肝臟并發(fā)癥 :肝衰竭時(shí),機(jī)體的凝血功能嚴(yán)重障礙,容易發(fā)生臟器出血 ;門靜脈高壓癥時(shí),全身血流重新分布,腎上腺血流減少或出血時(shí),皮質(zhì)醇的合成釋放就會(huì)減少,從而出現(xiàn)腎上腺功能不全。肝衰竭時(shí)容易并發(fā)胰腺炎,進(jìn)而引起腹膜后炎癥,影響腎上腺功能。
　　

　　三、肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷
　　腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床表現(xiàn)不具特異性,目 前臨床診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全主要依據(jù)血清中皮質(zhì)醇的濃度或者進(jìn)行SST(短效ACTH興奮試驗(yàn))。 Annane等將SST后 血清皮質(zhì)醇的增加值小于9ug/dl和 /或 SST后 血清皮質(zhì)醇峰值<18ug/dl作 為腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)。近年來有人提出LDSST(小劑量短效ACTH興奮試驗(yàn))用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全更為敏感。Widmer等對(duì) 感染性休克的患者分別用 1ug和 250ug的 ACTH進(jìn)行SST得出兩者皮質(zhì)醇的峰值不同,前者診斷腎上腺皮質(zhì)功能相對(duì)不全的發(fā)生率較高。一項(xiàng)me[x]ta切分析結(jié)果顯示診斷曼性腎上腺功能不全時(shí),小劑量 (1ug的 促腎上腺皮質(zhì)醇激素)的SST優(yōu)于常規(guī)劑量 (250ug的 促腎上腺皮質(zhì)醇激素)的 SST 。另有研究報(bào)道測定血清總皮質(zhì)醇水平高估了終末期肝病患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率,并指出測定唾液皮質(zhì)醇可能是-種更好的方法。
　　四、肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的治療
　　目前應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素治療感染性休克合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者已被認(rèn)可,但是關(guān)于肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療尚無定論。一些學(xué)者認(rèn)為應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療僅有助于患者血液動(dòng)力學(xué)的恢復(fù),卻不能降低患者的病死率、改善患者預(yù)后,反而增加了不良反應(yīng)(胃腸道出血、感染 )的發(fā)生率。這可能與治療選擇的時(shí)機(jī)不當(dāng)有關(guān)。肝衰竭患者在其疾病的不同階段其免疫狀態(tài)是不同的,在肝衰竭早期階段機(jī)體免疫功能亢進(jìn),在中晚期階段免疫功能極度低下。許多學(xué)者在肝衰竭早期階段應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素 (每天200 ~300mg氫 化可的松或者 10mg地 塞米松)治療3~7d,實(shí) 驗(yàn)組與對(duì)照組相比,生存率明顯提高 (68%比 38%,96.4%比 52.6%),其中Zhang等 指 出肝衰竭患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療不但能明顯提高患者生存率,而且明顯改善患者的肝功能,此外應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Aravinthan等給1例伴發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的酒精性肝硬化患者靜脈應(yīng)用氫化可的松治療后,增加了患者對(duì)去甲腎上腺素的敏感性。因此對(duì)于肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的時(shí)機(jī)、劑量、療程還需要更多的大規(guī)模、多中心的臨床研究的觀察。除了應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者外,有研究者指出重組人類白細(xì)胞介素 1受體拮抗劑可以減輕肝細(xì)胞的損傷并促進(jìn)肝細(xì)胞再生,將來可能會(huì)用于急性肝衰竭的治療。Mesotten 等已發(fā)現(xiàn)血糖維持在一定水平時(shí)能增加血清中HDL水平,是否可以通過外源性補(bǔ)充HDL(泵 rHDL)或 膽固醇來防治腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生、發(fā)展,進(jìn)而改善肝衰竭的預(yù)后還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。
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