帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后炎性細(xì)胞因子和應(yīng)激反應(yīng)的影響

         【 摘要】 目的 觀察帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后炎性細(xì)胞因子和應(yīng)激激素水平的影響。方法 2013 年 3 月- 12 月選擇美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡 60 ～ 90 歲，體質(zhì)量≥ 50 kg，因股骨頸骨折或股骨頭無菌性壞死擬行單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者 60 例，隨機(jī)分為超前鎮(zhèn)痛組( P 組， n=30)和對照組( C 組， n=30)。 P 組采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼患者自控鎮(zhèn)痛， C 組采用舒芬太尼患者自控鎮(zhèn)痛。監(jiān)測兩組患者手術(shù)前后外周靜脈血中炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 -6( IL-6)和腫瘤壞死因子 -α( TNF-α)的水平，以及應(yīng)激激素皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的變化。 結(jié)果 P 組患者術(shù)后外周靜脈血中 IL-6、 TNF-α、皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平較 C 組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.05)。 結(jié)論 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后外周靜脈血中炎性細(xì)胞因子和應(yīng)激激素水平。

         【 關(guān)鍵詞】 超前鎮(zhèn)痛;帕瑞昔布鈉;細(xì)胞因子;應(yīng)激反應(yīng);髖關(guān)節(jié)置換術(shù)
 

         手術(shù)創(chuàng)傷可因炎癥瀑布反應(yīng)引起炎性細(xì)胞因子 過度表達(dá)，伴隨嚴(yán)重的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，過度的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)均不利于手術(shù)患者機(jī)體恢復(fù)。帕瑞昔布鈉作為選擇性 環(huán)氧化酶 -2( COX-2)抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列腺環(huán)素和血栓素 -2 而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用 [1
         ]1　資料與方法

         1.1　一般資料 2013 年 3 月- 12 月選擇美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡 60 ～ 90 歲，體質(zhì)量≥ 50 kg，因股骨頸骨折或股骨頭無菌性壞死擬行單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者 60 例，采用隨機(jī)數(shù)字法分為超前鎮(zhèn)痛組( P 組， n=30)和對照組( C 組， n=30)。 P 組采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合舒芬太尼患者自控鎮(zhèn)痛( PCA)， C 組采用舒芬太尼 PCA。所有入選患者均無嚴(yán)重心肺功能不全，無感染性疾病，無惡性腫瘤，近期未服用免疫抑制劑，無阿片類藥物成癮史，無相關(guān)藥物過敏史。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、術(shù)前診斷、手術(shù)時間及術(shù)中出血量等一般情況組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P > 0.05)，見表 1。

         1.2　麻醉方法兩組患者均常規(guī)禁食 12 h，禁飲 4 h。進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)無創(chuàng)生命體征監(jiān)測，依次靜脈緩慢注射咪達(dá)唑侖 0.02 mg/kg、依托咪酯 0.2 ～ 0.3 mg/kg、舒芬太尼 0.2 ～ 0.4 μg/kg 和維庫溴銨 0.1 mg/kg 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。肌肉松弛后進(jìn)行氣管插管，連接麻醉機(jī)行控制通氣，呼吸頻率 12 次 /min，潮氣量 6 ～ 8 mL/kg，維持呼吸末二氧化碳分壓( PetCO2) 30 ～ 35 mm Hg ( 1 mm Hg=0.133 kPa)。采用靜吸復(fù)合維持麻醉，七氟烷 1% ～ 3% 吸入，丙泊酚 3 ～ 6 mg/( kg· h)靜脈泵注，必要時追加舒芬太尼 0.1 ～ 0.3 μg/kg、維庫溴銨 0.05 mg/kg。

         1.3　鎮(zhèn)痛方法 P 組患者手術(shù)切皮前 30 min 靜脈注射帕瑞昔布鈉 40 mg，注射 8 h 后再次靜脈注射帕瑞昔布鈉 20 mg;術(shù)畢同時進(jìn)行 PCA，藥物配制為舒芬太尼 100 μg+ 生理鹽水 100 mL，負(fù)荷劑量 2 mL，持續(xù)輸注劑量 2 mL/h， PCA 劑量 1 mL，鎖定時間 15 min。 C 組患者術(shù)畢僅采用 PCA 鎮(zhèn)痛，方法同 P 組。

         1.4　觀測指標(biāo)兩組患者外周靜脈血中白細(xì)胞介素( IL) -6 和腫瘤壞死因子 -α( TNF-α)的水平：分別于手術(shù)切皮前 30 min 及手術(shù)后 1、 6、 12、 24 h 抽取肘前靜脈血 2 mL，乙 二 胺 四 乙 酸 二 鈉 抗 凝，在 4 ℃ 下 1 000×g 離心 15 min，取上清液， −80 ℃保存待測。采用酶聯(lián) 免 疫 吸 附 法( ELISA)檢 測 IL-6 和 TNF-α 的 濃度， ELISA 試劑盒購自美國 eBioscience 公司，使用 Sunrise Remote 酶標(biāo)儀(奧地利 TECAN 公司)進(jìn)行分析，波長為 450 nm，按操作說明書進(jìn)行檢測。兩組患者外周靜脈血中皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平：靜脈血采集的時間與部位同上，使用普通血清管抽取 0.6 mL 常溫保存以檢測皮質(zhì)醇，使用乙二胺四乙酸抗凝管抽取 1.2 mL 置 4℃保存以檢測腎上腺素和去甲腎上腺素。皮質(zhì)醇采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，腎上腺素和去甲腎上腺素采用放射免疫法進(jìn)行檢測，血樣由金域醫(yī)學(xué)檢驗中心進(jìn)行檢測。 
         1.5　統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 22.0 軟件包進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，計數(shù)資料之間的比較采用 χ2 檢驗。重復(fù)測量資料的比較采用重復(fù)測量資料方差分析，并進(jìn)行組間和不同時間的多重比較。檢驗水準(zhǔn) α=0.05。

         2　結(jié)果
         2.1　兩組患者外周靜脈血中 IL-6和TNF-α的水平兩組患者 IL-6 水平在術(shù)后各時刻均較術(shù)前明顯 升 高，差 異 有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義( P < 0.05); P 組 IL-6 水平在術(shù)后各時刻均較 C 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.05)。兩組患者 TNF-α 水平術(shù)后 6、 12 h 較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.05); P 組 TNF-α 水平在術(shù)后 12 h 較 C 組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.05)。見表 2。

         2.2　兩組患者外周靜脈血中皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平兩組患者皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素水平在術(shù)后各時刻均較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.05)。 P 組皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素水平在術(shù)后 6、 12、 24 h 較 C 組低，腎上腺素水平在術(shù)后 12、 24 h 較 這種反應(yīng)是通過啟動炎性細(xì)胞內(nèi)的多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、激活多種轉(zhuǎn)錄因子和酶，從而合成和釋放細(xì)胞因子(如 IL-1、 IL-6 和 TNF-α 等)、趨化因子、脂質(zhì)炎癥介質(zhì)和活性氧等實現(xiàn)的。炎癥反應(yīng)過程受極其復(fù)雜的炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)控制，調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的失衡將導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的進(jìn)一步激活和炎癥擴(kuò)大，過度的炎癥反應(yīng)將造成血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他組織細(xì)胞廣泛損傷，導(dǎo)致急性肺損傷、全身炎性反應(yīng)綜合征甚至多器官功能障礙綜合征等圍手術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥 [2]。梅曉亮等 [3] 發(fā)現(xiàn)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后 IL-1、 IL-6 和 IL-10 較術(shù)前顯著升高，并于術(shù)后 1 ～ 3 d 達(dá)高峰， 3 d 后逐漸降低。而 Bjornsson 等 [4] 觀察了全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中腎上腺素反應(yīng)相關(guān)炎性細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn) IL-6 水平在手術(shù)后 3 h 上升了 10 倍，并在手術(shù)后 6 h 達(dá)到大值?？梢娧仔约?xì)胞因子在手術(shù)后炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色。帕瑞昔布鈉是高選擇性 COX-2 抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素產(chǎn)生抗炎作用 [1]。 Peng 等 [5] 對接受肝部分切除術(shù)的成年大鼠進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)其海馬部位 COX-2、前列腺素 E2( PGE2)和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)在手術(shù)后 1 ～ 3 d 明顯增強(qiáng)，帕瑞昔布鈉能通過下調(diào) COX-2/PGE2 通路而抑制海馬部位 IL-1β 和 TNF-α 的表達(dá)。可見，帕瑞昔布鈉不僅因鎮(zhèn)痛作用廣泛用于臨床鎮(zhèn)痛治療 [6-7]，其在控制炎性細(xì)胞因子表達(dá)方面可能發(fā)揮重要作用。本研究采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛，在手術(shù)創(chuàng)傷致炎癥反應(yīng)前干預(yù)炎癥過程，結(jié)果提示帕瑞昔布鈉能抑制老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，說明帕瑞昔布鈉能在一定程度上削弱炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在前期研究中，我們比較了本研究所采用的兩種鎮(zhèn)痛方式的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛明顯優(yōu)于單純 PCA，且能減少術(shù)后舒芬太尼的消耗量 [8]。 Nong 等 [9] 亦發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉能提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少嗎啡需要量，并能提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的舒適程度。帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可以提高鎮(zhèn)痛有效率，減少鎮(zhèn)痛治療不良反應(yīng)及手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生 [10]，甚至能減少患者在麻醉復(fù)蘇室內(nèi)停留時間 [11]。帕瑞昔布鈉能產(chǎn)生顯著鎮(zhèn)痛效果，其對機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)影響如何呢?本研究發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉能降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后外周靜脈血中皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平，而三者是參與機(jī)體應(yīng)激反著效應(yīng)前對該過程進(jìn)行有效抑制，獲得比創(chuàng)傷后給藥更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果 [12]。 Bao 等 [13] 將帕瑞昔布鈉用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛，與手術(shù)切皮后給藥相比，手術(shù)切皮前給藥不僅能降低術(shù)后疼痛，減少嗎啡消耗，而且能減少 IL-6 和 IL-8 的產(chǎn)生。在另一項帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛用于結(jié)直腸癌術(shù)的研究中，發(fā)現(xiàn)切皮前給予帕瑞昔布鈉可以減少術(shù)后 24 h IL-6 的分泌量 [14]。同時，手術(shù)創(chuàng)傷后炎性細(xì)胞因子與應(yīng)激激素之間相互關(guān)聯(lián)， Bjornsson 等 [4] 研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇的晝夜分泌節(jié)律因手術(shù)治療而打斷，其分泌水平與 IL-6 的應(yīng)答程度密切相關(guān)，并認(rèn)為皮質(zhì)醇在處理急性炎癥反應(yīng)中扮演了復(fù)雜角色。 Gold 等 [15] 則進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)與 IL-6 的表達(dá)呈正相關(guān)。細(xì)胞因子與應(yīng)激反應(yīng)通過復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)相互作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫 - 神經(jīng)內(nèi)分泌功能 [16]?？梢娧仔苑磻?yīng)及應(yīng)激反應(yīng)與鎮(zhèn)痛密切相關(guān)，良好的鎮(zhèn)痛效果可有效抑制炎性反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)度。受研究目的制約，本研究選定的研究對象為老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，炎性細(xì)胞因子和應(yīng)激激素的水平在其他類別手術(shù)表現(xiàn)可能會有所差異。 Lindholm 等 [17] 比較了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)與腹主動脈瘤手術(shù)術(shù)中細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn)前者自體回收血液中炎性介質(zhì)的水平明顯高于后者。同時，受研究條件限制，本研究僅觀察了帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對外周靜脈血中炎性細(xì)胞因子的影響，未對創(chuàng)傷局部炎性細(xì)胞因子水平進(jìn)行檢測。 Zhu 等 [18] 發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布鈉能降低全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)切口局部炎性細(xì)胞因子 PGE2 和 IL-6 的水平。 Bastian 等 [19] 同時觀察了髖關(guān)節(jié)置換術(shù)外周靜脈血和創(chuàng)傷局部炎性細(xì)胞因子的變化，發(fā)現(xiàn) IL-6 在兩者的檢測中均顯著升高，而 IL-8 和 IL-1Ra 僅在創(chuàng)傷局部有明顯升高，因此血液中的炎性細(xì)胞因子水平并不能完全反映創(chuàng)傷局部炎性細(xì)胞因子的變化。通過研究，我們認(rèn)為帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后外周靜脈血中炎性細(xì)胞因子和應(yīng)激激素水平，避免術(shù)后過度的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)，有利于患者機(jī)體盡早恢復(fù)。

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