HER2陽性乳腺癌靶向治療歷程

            伴隨乳腺癌分子生物學(xué)研究的不斷深入，乳 專喜進(jìn)入了分類治療時(shí)代。臨床上根據(jù)雌激素受二( ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體-2(HER2)以及腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)(l<i67)的表達(dá)將乳腺癌分成管腔A型、管腔B型、HER2陽性及三陰性乳腺癌( TNBC)4種亞型，不同亞型的乳腺癌應(yīng)采取不同的治療策略。HER2陽性乳腺 三的主要系統(tǒng)性治療是抗HER2的生物靶向治療及化療。 目前進(jìn)入臨床的乳腺癌靶向治療藥物針對(duì) 的靶點(diǎn)主要是HER2通路、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和 PI31</Akt/mTOR信號(hào)通路抑制劑等。其中針對(duì) her2陽性乳腺癌的靶向治療藥物研究為廣泛，除經(jīng)典的曲妥珠單抗外，新近用于臨床的靶向治 療藥物包括拉帕替尼、帕妥珠單抗、Neratinib等。 不同藥物之間的聯(lián)合治療也取得令人矚目的成果。 
           一、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療 曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與單用化療相比延長了疾病控制時(shí)間，改 變了HER2陽性晚期乳腺癌的病程，也奠定其治 療her2陽性晚期乳腺癌的地位。隨著曲妥珠單抗在早期輔助治療階段的廣泛應(yīng)用，對(duì)于這部分 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者以及晚期耐藥的患者該如何進(jìn)行抗 - - R2治療？拉帕替尼是一種可逆的小分子HERI/-ER2雙重抑制劑，聯(lián)合卡培他濱治療曲妥珠單抗 之?dāng)〉腍ER2陽性乳腺癌，與卡培他濱單藥相比延 長了疾病控制時(shí)間，使其成為第2個(gè)抗HER2治 療藥物，被批準(zhǔn)用于HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的 二線治療方案。
           在HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線 治療方案曲妥珠單抗+多西他賽的基礎(chǔ)上增加另一個(gè)人源化單克隆抗體帕妥珠單抗，這一雙靶向 藥物與多西他賽的聯(lián)合與單靶向曲妥珠單抗+多 西他賽相比，不僅提高了客觀緩解率，也顯著改 善了疾病控制時(shí)間及預(yù)后，而不良反應(yīng)可耐受。 T-DMI是曲妥珠單抗和化療藥物美坦新衍生物偶聯(lián)藥物。組成后的藥物具有曲妥珠單抗類似的生物活性，可特異性地將強(qiáng)效抗微管藥物DMI釋放至HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)。T-DMI不依賴于HER2下游信號(hào)通路，可以克服由于信號(hào)通路異常所致的曲妥珠單抗耐藥。在HER2陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌中，無論是與多西他賽+曲妥珠單抗還是與拉帕替尼+卡培他濱對(duì)比，均證實(shí)了T-DMI的療效和安全性。另一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑Ixleratinib試圖在局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中挑戰(zhàn)卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼方案，結(jié)果在疾病控 制時(shí)間和改善預(yù)后方面均差于后者，盡管擺脫了 細(xì)胞毒藥物，其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率并不低于后 兩種藥物的聯(lián)合，3、4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率還更 高一些而另一陰性結(jié)果的試驗(yàn)是在曲妥珠單抗+多西他賽基礎(chǔ)上聯(lián)合血管生成抑制劑貝伐單 抗，此雙靶向藥物聯(lián)合細(xì)胞毒藥物方案可以見到 主要研究終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間( PFS)的延長，但 差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與貝伐單抗相關(guān)的不良 事件導(dǎo)致了較高的治療中斷在歐美國家，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線 方案為紫杉類或其他一種細(xì)胞毒藥物聯(lián)合曲 妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙靶向藥物，二線藥物為T-DMI，之后可以選擇拉帕替尼+卡培他濱、 曲妥珠單抗+拉帕替尼、曲妥珠單抗+化療。 
           二、輔助治療 抗HER2治療在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌獲得成功后，相關(guān)的研究轉(zhuǎn)移到了早期乳腺癌的輔助治療階段。 HERA研究開啟了早期乳腺癌抗HER2輔助治療的 先河。1年曲妥珠單抗治療與觀察組對(duì)比，無病 生存率( DFS)提高了8.4%。隨后的N9831和 NSABP 8-31研究結(jié)果也令人振奮，兩個(gè)隨機(jī)對(duì) 照研究均在AC。T化療的基礎(chǔ)上增加1年的曲 妥珠單抗，1 0年生存結(jié)果顯示可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 40%．降低死亡風(fēng)險(xiǎn)37%。這幾項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，使得1年曲妥珠單抗治療成為早期HER2陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)。 在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者試圖挑戰(zhàn)曲妥珠單抗1年輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)地位，但效果并不理想。盡管 如此，學(xué)者們并未放棄進(jìn)行新的研究。ExteNET試 驗(yàn)入組的2 840例患者為先前接受過輔助性曲妥 珠單抗和化療或者新輔助治療后殘余浸潤性病灶 的HER2陽性無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌，按I:I隨機(jī)分成Neratinib 1年組和安慰劑組，主要觀察終點(diǎn)為無浸潤性癌生存(iDFS)，次要觀察終點(diǎn)為至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DFS、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、總生存(OS)和安全性等。同時(shí)進(jìn)行生物標(biāo)志物 者健康狀態(tài)分析，并根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、激素 受體狀態(tài)、曲妥珠單抗與化療同時(shí)給藥或序貫給 藥等進(jìn)行分層分析。與安慰劑組對(duì)比，Neratinib的加入提高了2年iDFS、明顯降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)三 率。ExteNET研究獲得成功的主要原因被認(rèn)為是 曲妥珠單抗后繼續(xù)給予Neratinib有著補(bǔ)救作贗． 與拉帕替尼相比，Neratinib是一種不可逆轉(zhuǎn)的泛HER酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，臨床前及臨床研究顯示其更加有效；還有試驗(yàn)設(shè)計(jì)將兩種靶向藥 物序貫給藥。正在進(jìn)行的APHINITY研究也顯示了挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的勇氣，該研究納入3 806例 HER2陽性乳腺癌患者，術(shù)后隨機(jī)分為化療+l年 曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向治療組以及化療 +1年曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療組，這一研究結(jié)果將在201 6年公布。 
           到目前為止，早期乳腺癌1年曲妥珠單抗輔 助治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)；靶向治療建議在蒽環(huán)類化療 后進(jìn)行，的方案是AC-TH，即含蒽環(huán)類方 案化療后，同時(shí)給予紫杉醇類+曲妥珠單抗。 在歐洲的一項(xiàng)臨床腫瘤醫(yī)師的調(diào)查中，此方案占78.7%，是目前HER2陽性乳腺癌常用的輔助治療方案。多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗不含蒽環(huán) 類藥物，可以作為對(duì)心臟毒性有顧慮的患者備選 方案。延長曲妥珠單抗的療程未能增加療效，3個(gè)月的短期治療效果不佳。 
           三、新輔助治療新輔助治療可以降低腫瘤分期，利于手術(shù)切 除、提高保乳率。其中能否取得病理完全緩解( PCR)是評(píng)價(jià)新輔助治療重要的療效指標(biāo)。特別是在 TNBC及HER2陽性、激素受體陰性的患者中，PCR與DFS和OS的提高相關(guān)[II]。在化療基礎(chǔ)上加入 靶向藥物可以提高HER2陽性乳腺癌新輔助治療 PCR率，此類患者可能更適合術(shù)前給予系統(tǒng)治療。 NEOSPHERE研究[12]入組的患者均為預(yù)后不佳的HER2陽性局部晚期或炎性乳癌，隨機(jī)分為多西他 賽+曲妥珠單抗( TH)、多西他賽+曲妥珠單抗 +帕妥珠單抗( THP)、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗(HP)及多西他賽+帕妥珠單抗( TP)4組，4周期新 輔助治療后手術(shù)，術(shù)后除HP組需給予多西他賽序 貫氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺( FEC)化療+曲妥珠單抗靶向治療外，其余3組均繼續(xù)完成FEC化療+曲妥珠單抗靶向治療。該試驗(yàn)的主要研究 終點(diǎn)THP方案的PCR率高達(dá)45.8%，顯著高于TH(29%)及TP(24%)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 而且不含化療藥物的雙靶向方案HP的PCR率也達(dá) 到16.8%o然而遺憾的是在201 5年ASCO會(huì)議上 公布的5年隨訪結(jié)果，其次要研究終點(diǎn)DFS和EFS盡管有改善趨勢但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。 乳腺癌抗HER治療局面變化較快，新的藥物、使得HER陽性乳腺癌的 -ER2靶向治療耐藥指標(biāo)三標(biāo)就是持續(xù)提高乳腺
用順序以及聯(lián)合方式，治療獲得顯著進(jìn)展。預(yù)澳 也在不斷地探索和驗(yàn)證， 癌患者的生存和生活質(zhì)量
（本文編輯：魏澤峰）