Nature：中國科學家研發(fā)2型糖尿病新藥獲重大突破

 日前，國際學術(shù)期刊《自然》同時在線發(fā)表了兩項重大成果。中科院上海藥物研究所領銜成功解析人源胰高血糖素受體全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)，上海科技大學iHuman研究所領銜成功解析人源胰高血糖素樣肽1受體七次跨膜區(qū)晶體結(jié)構(gòu)。這兩個發(fā)現(xiàn)為研發(fā)治療2型糖尿病的新藥提供了重要的結(jié)構(gòu)生物學基礎。此外，iHuman研究所領銜成功解析了人源平滑受體的多結(jié)構(gòu)域三維結(jié)構(gòu)，這是抗腫瘤藥物的重要靶點。該成果于北京時間昨天在知名學術(shù)期刊《自然通訊》發(fā)表。上述三個受體都屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族。復旦大學是這三項工作的主要合作單位。

 

“得GPCR者，得天下”，這是中科院上海藥物所所長蔣華良經(jīng)常說的一句話。GPCR與人類疾病關(guān)系密切，是大的藥物靶標蛋白家族，由826個成員組成，目前40％以上的上市藥物以GPCR為靶點。
三項GPCR重大成果集中亮相并非偶然，一個GPCR研究高地正在張江崛起——以上海藥物所、上科大iHuman研究所為主體，與復旦大學藥學院、國家新藥篩選中心密切合作的GPCR研究集群正厚積薄發(fā)。全世界一共解析了46個GPCR結(jié)構(gòu)，該研究集群不到6年共成功解析11個。該研究集群在《細胞》《自然》《科學》 等學術(shù)期刊發(fā)表了12篇研究論文，開發(fā)出4個相關(guān)候選藥物，使我國GPCR 結(jié)構(gòu)生物學研究迅速達到國際先進水平。
至今尚無上市藥物
科學家發(fā)現(xiàn)，細胞表面存在著一種蛋白質(zhì)，即GPCR，充當了“信號兵”，在細胞信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮非常關(guān)鍵的作用。胰高血糖素受體屬于B型GPCR，是抗2型糖尿病藥物的重要靶點，因為其結(jié)構(gòu)信息的缺失，至今尚無上市藥物。由于獲得穩(wěn)定的完整GPCR蛋白難度極大，只能“分而解之”，其全長結(jié)構(gòu)一直未被解析，因而成為國內(nèi)外該研究領域的焦點和熱點。近，上海藥物所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良等三個課題組聯(lián)手國際伙伴，用兩年半時間篩選了200余種重組蛋白表達載體，在較高分辨率水平測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結(jié)構(gòu)。 從研究具有鎮(zhèn)痛活性的中草藥延胡索，到發(fā)現(xiàn)可用于治療精神分裂癥的小檗堿類天然產(chǎn)物作用機制，上海藥物所具有悠久的GPCR 研究歷史。近年來，上海藥物所引進了一批GPCR結(jié)構(gòu)生物學人才。至今，上海藥物所主導測定了9種與免疫、神經(jīng)、代謝性和心血管疾病密切相關(guān)的GPCR晶體結(jié)構(gòu)。 在此基礎上，上海藥物所很快開始了多個靶向GPCR的藥物研發(fā)。2013年9月，吳蓓麗研究組解析出艾滋病毒共受體CCR5晶體結(jié)構(gòu)后不久，上海藥物所柳紅、謝欣、蔣華良、吳蓓麗以及中科院昆明動物所鄭永唐研究員等，迅速獲得了全面進入臨床前研究的藥物候選物，其抗HIV活性和生物利用度等指標均優(yōu)于目前臨床使用的藥物馬拉維若。 小分子口服藥是醫(yī)藥熱點
促進胰島素分泌是治療糖尿病的主攻方向之一。胰高血糖素樣肽－1受體（簡稱GLP－1R）是國際的2型糖尿病治療靶標，目前已有多個靶向該受體的多肽藥物上市，年銷售額超過100億美元。由于多肽藥物必須注射使用，靶向GLP－1R的小分子口服藥物一直是國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)關(guān)注的熱點。 解析GPCR的結(jié)構(gòu)之難，正在于其構(gòu)象很不穩(wěn)定，其“活潑好動”的個性，使得它的表達、純化和結(jié)晶都非常困難。在做了300多個克隆構(gòu)建，百余次的洗膜、純化和晶體篩選后，上科大iHuman研究所獲得了該受體七次跨膜區(qū)（非活化狀態(tài)）的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達到2．7埃。這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)靶向GLP－1R的小分子口服藥物提供了重要線索。
科學攻關(guān)的關(guān)鍵是團隊合作

“《自然》從上月24日起的一個月內(nèi)將刊登4篇B型GPCR的文章，上海就有2篇。”上海藥物所研究員王明偉說，這樣的科研成果正得益于“大兵團作戰(zhàn)”。正如他另外兩個身份復旦大學藥學院院長和上海科技大學特聘教授所昭示的那樣，多學科交叉、多技術(shù)融合和“大兵團”協(xié)作的優(yōu)勢，對于未來開展前沿科學研究，搶占國際競爭制高點，將會是一種必然的趨勢。
回顧解析GLP－1R結(jié)構(gòu)的過程，論文作者宋高潔副研究員講了一個細節(jié)。由于該受體的構(gòu)象極其不穩(wěn)定，有時在4攝氏度的冰箱放上幾個小時，就聚集了。而結(jié)晶需要獲得整齊排列的蛋白分子，就需要借助小分子來穩(wěn)定受體。當他向王明偉“討”20毫克小分子配體時，對方不僅給了，還給了整整1克。
“進行重大科學難題關(guān)鍵的要素就是團隊合作?！鄙峡拼骾Human研究所所長雷蒙德？斯蒂文斯說，這兩個發(fā)表于《自然》的工作，其核心數(shù)據(jù)來自上科大iHuman研究所、上海藥物所、復旦大學藥學院、國家新藥篩選中心，也來自阿姆斯特丹、美國南加州大學、GPCR研究聯(lián)盟，還有一些企業(yè)的科研人員。雷蒙德？斯蒂文斯至今感念，是上海藥物所將他和上海聯(lián)結(jié)在了一起。