Cell：值得一看！一張圖全面了解衰老

細(xì)胞衰老是一種基本的細(xì)胞命運(yùn)，扮演著重要的生理學(xué)和病理生理學(xué)角色。8月10日，Cell雜志發(fā)表了一個(gè)題為“Cellular Senescence Pathways”的SnapShot。這一SnapShot聚焦了與衰老相關(guān)的主要信號(hào)通路以及轉(zhuǎn)錄控制機(jī)制。具體見下圖（分上中下三個(gè)部分）：
圖片來(lái)源：Cell

上圖：細(xì)胞衰老的原因和特征
導(dǎo)致衰老的壓力/刺激包括復(fù)制耗竭（replicative exhaustion）造成的端粒縮短、致癌基因超活化、腫瘤抑制因子損失、DNA或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷、發(fā)育刺激、線粒體功能紊亂、重編程因子、氧化應(yīng)激、傷口愈合、細(xì)胞-細(xì)胞融合（cell-cell fusion）以及某些細(xì)胞因子。
衰老阻滯（Senescence arrest）主要發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期，有別于G0阻滯（G0-arrested）的休眠細(xì)胞。衰老阻滯是由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitor）介導(dǎo)的，依賴于TP53和pRB腫瘤抑制通路。
典型的衰老生物標(biāo)志物是酸性溶酶體SA-？Gal的活性。衰老細(xì)胞在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)上發(fā)生了變化，表現(xiàn)為衰老相關(guān)的異染色質(zhì)聚集（senescence-associated heterochromatin foci，SAHF）等現(xiàn)象。這些聚集的形成依賴于CDKN2A-pRB通路。
衰老細(xì)胞中持續(xù)的DNA損傷響應(yīng)（DNA damage response，DDR）導(dǎo)致了衰老DNA損傷聚集（senescence DNA damage foci，SDF）和端粒功能紊亂誘導(dǎo)的聚集（telomere-dysfunction-induced foci，TIF）。SDF 和TIF是通過DDR相關(guān)的蛋白質(zhì)（53BP1、 γH2AX和ATM）的共定位被鑒定出來(lái)的。
衰老與線粒體代謝活動(dòng)比率增加有關(guān)，包括三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化和糖酵解途徑。衰老細(xì)胞增加了AMP/ADP：ATP和 NAD+/NADH的比率，激活了AMPK，進(jìn)而增強(qiáng)了TP53依賴性細(xì)胞周期阻滯。
此外，衰老細(xì)胞表現(xiàn)出增加的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換以及巨大的蛋白質(zhì)毒性壓力，同時(shí)，它們的細(xì)胞外基質(zhì)組織也發(fā)生了顯著變化。
中圖：細(xì)胞周期阻滯的調(diào)節(jié)

大部分衰老誘導(dǎo)因子會(huì)激活腫瘤抑制通路TP53/CDKN1A 和（或）pRB/CDKN2A。其中，遺傳毒性物質(zhì)或活性氧造成的DNA損傷通過p38MAPK 和ATM激活了TP53。功能失調(diào)的線粒體和其它代謝紊亂也通過激活A(yù)MPK誘導(dǎo)了TP53依賴的阻滯。
在衰老期間，E2F7和pRB會(huì)抑制促增殖的基因。E2F7是一個(gè)TP53靶基因，也是在衰老中被強(qiáng)烈上調(diào)的E2F轉(zhuǎn)錄因子家族成員。pRB的活性被CDK介導(dǎo)的磷酸化嚴(yán)格調(diào)控。在衰老中，CDK抑制劑（如CDKN2A or ？1A）使pRB維持在去磷酸化狀態(tài)，促進(jìn)衰老阻滯。
在增殖的細(xì)胞中，INK4位點(diǎn)（編碼CDKN2A， -2B和p14ARF）通過lncRNA ANRIL介導(dǎo)的PRC1/2招募，被維持在一個(gè)抑制的染色質(zhì)狀態(tài)，促進(jìn)了抑制性的組蛋白甲基化。而在衰老和老化的過程中，研究人員觀察到了CDKN2A基因的轉(zhuǎn)錄激活以及CDKN2A水平的增加。因此，它現(xiàn)在被認(rèn)為是衰老的一個(gè)生物標(biāo)志物。p14ARF蛋白也通過穩(wěn)定TP53的水平來(lái)促進(jìn)衰老。
下圖：炎性SASP的調(diào)節(jié)
衰老相關(guān)分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的誘導(dǎo)依賴于炎性的TFs NF-κB和C/EBP？的激活、慢性的DNA損傷響應(yīng)以及p38MAPK通路。許多SASP基因的順式調(diào)控區(qū)域包括NF-κB和C/EBP？結(jié)合位點(diǎn)。在對(duì)DNA損傷的響應(yīng)中，DDR激活的PARP1-NF-κB軸誘導(dǎo)了CCL2主導(dǎo)的炎性SASP的表達(dá)。DDR驅(qū)動(dòng)的衰老通過抑制GATA4的降解使其保持穩(wěn)定，這反過來(lái)導(dǎo)致了NF-κB的激活和炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄。此外，NF-κB通路也可以通過RIG-I和IRF途徑激活。