2022 ASCO GU | 盛錫楠教授：尿路上皮癌HER2相關(guān)研究進(jìn)展

HER2是人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER，亦稱 ERBB 受體）家族的一員，是一類跨膜受體酪氨酸激酶，家族成員還有表皮生長因子受體HER1（ERBB1，又稱EGFR）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）組成，在上皮、間充質(zhì)和神經(jīng)元譜系的許多細(xì)胞中表達(dá)，在細(xì)胞的發(fā)育、增殖和分化中具有多種作用。

根據(jù) TCGA 數(shù)據(jù)庫，HER2在正常組織中低表達(dá)，在多種腫瘤中呈高表達(dá)，HER2過度表達(dá)與多種實(shí)體瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。乳腺癌中ERBB2擴(kuò)增和HER2蛋白表達(dá)與疾病的侵襲性相關(guān)，但抗HER2的靶向治療顯著改善了患者的預(yù)后。代表性藥物有：單克隆抗體曲妥珠單抗和帕妥株單抗、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼和圖卡替尼、以及靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物T-DM1（曲妥珠單抗-emtansine）和T-DXd（曲妥珠單抗-deruxtecan）。

然而，針對HER2的單克隆抗體和TKI藥物在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中卻未能顯示出臨床益處，直到新型抗體偶聯(lián)藥物維迪西妥單抗（RC48）在晚期尿路上皮癌常規(guī)治療失敗后的患者中顯示出較好的療效，T-DXd用于既往化療失敗后HER2表達(dá)的尿路上皮癌的臨床研究也在進(jìn)行當(dāng)中。新的突破使HER2又重新成為尿路上皮癌的研究熱點(diǎn)，本次ASCO GU大會(huì)有多項(xiàng)HER2相關(guān)的研究進(jìn)展，本文從HER2改變與尿路上皮癌的臨床病程和預(yù)后關(guān)系、對常規(guī)化療及免疫治療的影響、以及抗HER2治療新進(jìn)展等方面進(jìn)行整理，以饗讀者。

作者：周莉 盛錫楠  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

HER2改變與尿路上皮癌的臨床病程和預(yù)后

尿路上皮癌中，HER2高表達(dá)比例約占10%-20%，既往多項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為，在別的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）、肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）中，HER2 蛋白表達(dá)及基因擴(kuò)增可能與膀胱尿路上皮癌危險(xiǎn)分級(jí)及不良預(yù)后密切相關(guān)。與之相反，成纖維細(xì)胞生長因子受體3 (FGFR3)突變患者通常級(jí)別更低、分期更早，因此預(yù)后相對較好。既往分子學(xué)研究報(bào)道顯示，F(xiàn)GFR3和ERBB2基因改變是互斥的，有可能代表了尿路上皮癌發(fā)展的兩種不同的生物學(xué)通路。

不同疾病階段的HER2改變及臨床特征

摘要556作者是來自MSKCC的Lattanzi教授，回顧性分析了MSKCC參加基因組學(xué)研究（MSK IMPACT）的膀胱癌患者的數(shù)據(jù)。研究將致瘤性（oncogenic）ERBB2改變定義為擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥2）以及驅(qū)動(dòng)突變（基于OncoKB數(shù)據(jù)庫）。根據(jù)初始診斷分期將患者的疾病階段分為非肌層浸潤性膀胱癌、肌層浸潤性膀胱癌、以及轉(zhuǎn)移性膀胱癌（mBC），探索HER2改變與疾病進(jìn)展和預(yù)后之間的關(guān)系。共有999例患者納入分析，中位年齡為67歲，其中77%為男性，86%為白人，66%患者有吸煙史。NMIBC、MIBC和mBC階段的患者分別有453例、453例和94例。

研究中共有16%的患者發(fā)生HER2改變，包括11%的HER2驅(qū)動(dòng)突變和7%的HER2擴(kuò)增。HER2驅(qū)動(dòng)突變中常見的是S310F (40%)和S310Y (14%)，三組之間無顯著差異；HER2擴(kuò)增比例三組之間存在顯著差異（p = 0.002），其中MIBC和mBC為9%，而NMIBC中僅為3%。故HER2擴(kuò)增在MIBC和mBC中比在NMIBC更常見。在NMIBC患者中，組織學(xué)分級(jí)為別的患者比低級(jí)別發(fā)生HER2改變的比例更高（13% vs. 3.8%, P=0.058）。也就是說，HER2基因擴(kuò)增與更晚的疾病分期和更別的組織病理類型相關(guān)。

摘要567的作者是同樣來自MSKCC癌癥中心的Chu教授，研究提出，HER2和FGFR3突變揭示尿路上皮癌不同的生物通路。該研究收集了來自2014年至2020年期間1288例患者的1515個(gè)腫瘤組織進(jìn)行測序，其中397例有ERBB2或FGFR3基因改變的患者納入分析。結(jié)果顯示，ERBB2 和 FGFR3 突變基本上是互斥的，包括122例ERBB2變異（30%）和 259例FGFR3 突變(65%)，以及16例共變異患者（4%）。ERBB2改變與更高的疾病分期（T2及以上者52% vs. 25%, P<0.001）以及更別的腫瘤相關(guān)（98% vs. 81%, P<0.001），并且病理上更多表現(xiàn)為組織變異型（28% vs. 13%, P<0.001）；而FGFR3 突變患者更年輕（中位70歲vs. 74歲，p<0.05），且女性比例更多（27% vs. 15%，P<0.05）。ERBB2改變通常合并RB1、TP53 、ERCC2、CDK12、MCL1和 ARID1A變異，并且腫瘤突變負(fù)荷更高（P<0.001），而FGFR3突變常發(fā)生CDKN2A和STAG2變異。因此研究者認(rèn)為，ERBB2和FGFR3變異的患者具有不同的生物學(xué)通路。ERBB2 改變與更具侵襲性的臨床特征（分級(jí)、分期和組織變異）以及其他共突變相關(guān)。

HER2表達(dá)在上尿路上皮癌中的預(yù)后價(jià)值

HER2表達(dá)是膀胱尿路上皮癌（UBC）的不良預(yù)后因素，但HER2表達(dá)對上尿尿路上皮癌（UTUC）的預(yù)后價(jià)值仍有待探討。來自北腫團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究旨在探討不同HER2表達(dá)和基因擴(kuò)增水平對UTUC的預(yù)后價(jià)值。研究回顧了130例UTUC患者的基線臨床病理資料。腫瘤組織的HER2表達(dá)水平以免疫組化（IHC）法檢測，HER2基因擴(kuò)增水平以二代測序（NGS）檢測HER2基因拷貝數(shù)（CN）。HER2陰性定義為IHC 0；HER2低表達(dá)定義為IHC 2+/CN-；HER2過表達(dá)包括IHC 3+以及IHC 2+/CN+。分析HER2表達(dá)水平或其他臨床病理特征與OS的相關(guān)性。

結(jié)果顯示，130例患者的HER2 IHC表達(dá)水平如下：IHC 0有47例，IHC 1+有28例，IHC 2+有41例，IHC 3+有14例，中位OS分別為27.5個(gè)月、48.7個(gè)月、67.3個(gè)月和未達(dá)到，差異達(dá)到顯著性（P=0.014）。41例HER2 IHC 2+患者中，有15例采用NGS或FISH檢測HER2基因擴(kuò)增水平，1例患者為CN+，其他14例為CN-。終有47例患者歸入HER2陰性組，42例歸入HER2低表達(dá)組，15例歸入HER2高表達(dá)組，相應(yīng)的中位OS分別為27.5個(gè)月、58.0個(gè)月和60.0個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（P=0.184）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型也證實(shí)了HER2 IHC表達(dá)是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。以上結(jié)果表明，HER2 IHC表達(dá)可直接影響UTUC患者的預(yù)后，而傳統(tǒng)的免疫組化結(jié)合拷貝數(shù)檢測的分層方法未能建立與預(yù)后的相關(guān)性。

關(guān)于HER2表達(dá)與臨床特征和預(yù)后的影響一直是很多研究討論的話題，多為回顧性分析。由于目前尿路上皮癌中HER2表達(dá)的檢測尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，HER2基因擴(kuò)增、mRNA和蛋白表達(dá)并不完全一致，不同檢測平臺(tái)的判讀標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，再加上HER2基因/蛋白表達(dá)存在時(shí)空異質(zhì)性，未來可能需要整合多個(gè)平臺(tái)，建立能夠與疾病發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后評價(jià)相關(guān)的佳標(biāo)準(zhǔn)。

HER2改變對尿路上皮癌常規(guī)化療及免疫治療的影響

前述研究指出，ERBB2和FGFR3變異的患者具有不同的生物學(xué)通路。對于FGFR3突變，既往膀胱癌分子分型研究提示，luminal 1型（或luminal乳頭型）患者多合并FGFR3突變，對免疫治療反應(yīng)率低。而HER2改變的患者對免疫治療或常規(guī)化療的反應(yīng)鮮有報(bào)道，本次大會(huì)有兩項(xiàng)研究針對這個(gè)問題進(jìn)行了回顧性分析。

第一項(xiàng)研究就是之前介紹的A556摘要，研究者同時(shí)對HER2基因改變的患者對治療的反應(yīng)進(jìn)行了分析。在接受一線含鉑化療的轉(zhuǎn)移性膀胱患者中（n = 143），中位總生存期（OS）為25.3個(gè)月（95%CI：18.5-33.9）。合并HER2改變的患者(n = 26)與野生型(n = 117)相比，OS在數(shù)值上更高，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR = 0.59, 95% Cl: 0.33-1.07，p = 0.082）。接受二線免疫治療的患者（n = 63）中位OS為10.3個(gè)月（95%CI：7.2-31.6），雖然HER2改變患者的生存曲線在野生型患者之上，但同樣沒有達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

第二項(xiàng)研究同樣是來自北腫團(tuán)隊(duì)。摘要524研究探討不同的HER2表達(dá)水平對轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）二線免疫治療的影響。研究納入了2017年至2021年79例含鉑化療失敗后接受PD-1二線免疫治療的mUC患者。77例患者采用IHC檢測HER2的表達(dá)水平，20例HER2 IHC2+患者進(jìn)一步采用NGS檢測拷貝數(shù)（CN）擴(kuò)增水平。

結(jié)果顯示，HER2陰性（IHC 0）、低表達(dá)（IHC 2+/CN-和IHC 1+）和過表達(dá)（IHC 3+和IHC 2+/CN+）患者的中位PFS分別為11.0個(gè)月、3.7個(gè)月和1.8個(gè)月，在總體比較和兩兩比較中有顯著差異（P=0.001）。隨著HER2表達(dá)水平從陰性增加至過表達(dá)，ORR呈逐漸下降的趨勢（42.4% vs 31.6% vs 0%，P=0.08）。但HER2表達(dá)與OS之間未觀察到相關(guān)性。研究表明，HER2表達(dá)水平對mUC患者二線抗PD-1免疫治療的PFS有顯著影響，HER2（IHC3+和IHC2+/CN+）過表達(dá)可能是不良因素。

這兩項(xiàng)研究均為小樣本回顧性研究，雖然沒有得出統(tǒng)一的結(jié)論，但已經(jīng)開始在回答HER2改變對治療有何影響這一臨床問題上邁出了第一步。此外，兩項(xiàng)研究應(yīng)用的HER2改變標(biāo)準(zhǔn)不同，MSKCC將HER2基因擴(kuò)增定義為拷貝數(shù)≥2，而北腫采用的是傳統(tǒng)的免疫組化法以及結(jié)合NGS是否有拷貝數(shù)擴(kuò)增（≥4）來進(jìn)行分層。定義基因擴(kuò)增的拷貝數(shù)界值學(xué)術(shù)界目前也尚未統(tǒng)一，有文獻(xiàn)報(bào)道在乳腺癌中CN≥3.2可與98.4% (88/90)的患者IHC/FISH結(jié)果相一致。因此，HER2改變對于預(yù)測晚期尿路上皮癌治療的療效具有潛在價(jià)值，有待進(jìn)一步研究。

抗HER2治療在尿路上皮癌中的新進(jìn)展

雖然既往針對HER2的靶向藥物治療在轉(zhuǎn)移性UC（mUC）中并未能取得臨床獲益，但近年來，以HER2為靶點(diǎn)的抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC）在UC二線及后線治療中獲得令人矚目的療效，包括國內(nèi)原研藥物RC48（維迪西妥單抗），已經(jīng)在中國批準(zhǔn)用于HER2陽性晚期UC的治療。今年ASCO GU還報(bào)道了另一個(gè)以靶向HER2的ADC藥物T-DXd聯(lián)合納武利尤單抗治療化療失敗的HER2表達(dá)晚期UC研究，可見HER2表達(dá)及相關(guān)應(yīng)用在UC中具有較好的前景。

RC48-C014研究由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授牽頭，探索維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌安全性和療效。該研究在2021年ASCO大會(huì)已經(jīng)進(jìn)行過初步療效和安全性的報(bào)道，本次大會(huì)更新了截至2021年9月的分析結(jié)果。研究共入組32例患者，其中肝轉(zhuǎn)移比例28%，HER2 IHC(2+/3+)的患者比例為62.5%，HER2 IHC(0/1+)比例為37.5%，CPS≥1的患者比例為56%。20例患者至少經(jīng)過兩次評效，確認(rèn)的ORR為75%（95%CI, 50.9-91.3），其中CR者15%，DCR為95%（95%CI, 75.1-99.9）。既往未經(jīng)治療的mUC患者一線治療的cORR為80%，肝轉(zhuǎn)移患者為75%。按照HER2免疫組化3+、2+、1+和0進(jìn)行分層，cORR分別為、77.8%、66.7%以及50%。常見的不良反應(yīng)包括納差(72%)、乏力(56%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(56%)、周圍神經(jīng)病變(56%)、脫發(fā)(52%)、惡心(36%)和貧血(32%)，≥3級(jí)不良反應(yīng)主要為γ-GT升高（9.4%）、乏力（6.3%）、肌酸激酶升高（3.1%）以及轉(zhuǎn)氨酶升高（3.1%）。8例患者發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(25.0%)，包括肺炎、肝炎以及肌炎。

T-Dxd是由靶向HER2的曲妥珠單抗偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd組成，近年來在HER2表達(dá)陽性或突變的腫瘤包括乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等中展示了出色的療效，甚至在HER2低表達(dá)腫瘤中也可見到療效。本次大會(huì)披露其在尿路上皮癌中聯(lián)合免疫治療的數(shù)據(jù)，單藥臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。DS8201-A-U105是一項(xiàng)探索T-DXd聯(lián)合納武利尤單抗用于HER2表達(dá)的尿路上皮癌1b期研究，其中隊(duì)列3和4入組既往化療失敗后HER表達(dá)的尿路上皮癌患者，主要研究終點(diǎn)為大耐受劑量/擴(kuò)展劑量和獨(dú)立影像評估的ORR。

截至2021年7月，隊(duì)列3入組HER2高表達(dá)（IHC2+/3+）患者30例，隊(duì)列4入組HER2低表達(dá)(1+)患者4例。既往61.8%患者在晚期階段接受過至少一線治療，26.5%有肝轉(zhuǎn)移。確定的擴(kuò)展劑量為T-DXd 5.4mg/kg聯(lián)合納武利尤單抗360mg Q3w。隊(duì)列3的ORR為36.7%（95%CI, 19.9-56.1），其中CR者13.3%，中位DOR為13.1個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為11.0個(gè)月。73.5%患者發(fā)生3級(jí)以上治療相關(guān)不良反應(yīng)，32.4%患者因不良反應(yīng)停藥，常見的TRAE為惡心（73.5%），乏力（52.9%）和嘔吐（44.1%）。T-DXd受關(guān)注的不良反應(yīng)為間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重者可致死，本研究中報(bào)道的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率為23.5%，其中6例為1-2級(jí)，1例3級(jí)，1例5級(jí)（死亡）。此外，1例患者還發(fā)生了3級(jí)的心臟功能障礙。因此該治療組合在實(shí)際臨床應(yīng)用過程中需警惕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

ADC藥物治療可能誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），從而與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果，進(jìn)一步提高療效。既往EV103研究中EV聯(lián)合帕博利珠單抗在順鉑不耐受的晚期尿路上皮癌患者一線治療中顯示出優(yōu)異的療效，此次大會(huì)報(bào)道的針對HER2的ADC藥物同樣取得了突出的療效，尤其是國產(chǎn)藥物RC48似乎比T-DXd與免疫治療的聯(lián)合產(chǎn)生更為明顯的增效作用，是否提示以MMAE作為偶聯(lián)劑的ADC更具優(yōu)勢還需要進(jìn)一步研究。

小結(jié)

以上為大家梳理了2022年ASCO GU大會(huì)關(guān)于尿路上皮癌中HER2相關(guān)的研究進(jìn)展，涉及HER2改變與臨床病程和預(yù)后關(guān)系、對常規(guī)化療及免疫治療的影響、以及抗HER2治療的新進(jìn)展。雖然HER2在實(shí)體瘤的治療中并不新鮮，但以國內(nèi)RC48為首的抗HER2治療在尿路上皮癌中才初綻頭角，相信未來關(guān)于HER2在尿路上皮癌中的研究會(huì)越來越多，我們對這個(gè)明星分子的認(rèn)識(shí)也會(huì)越來越深入。