2022 ASCO GU | 個體化+強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，引領(lǐng)晚期UC二線治療新時代

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是含鉑治療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者的標(biāo)準(zhǔn)方案之一，但長期疾病控制療效有限。在今年ASCO GU大會的口頭報(bào)告和快速摘要專場，在mUC治療領(lǐng)域，有三項(xiàng)研究涉及鉑類治療進(jìn)展后的研究方案，結(jié)果提示，免疫治療+抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、免疫單藥序貫雙免疫聯(lián)合治療或有望成為mUC患者二線治療新選擇！

免疫+ADC用于mUC二線治療，CBR達(dá)61%

背景：

戈沙妥珠單抗（SG）是一種ADC，由抗滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2 (Trop-2) 抗體與 SN-38（拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）通過連接子連接而成。 II期TROPHY-U-01研究顯示，SG單藥治療在mUC 患者中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性和可控的安全性，SG在含鉑化療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)展后患者中的客觀緩解率 (ORR) 為 27%，中位總生存期（OS）為 11 個月。本次大會上，研究者公布了戈沙妥珠單抗+帕博利珠單抗用于含鉑化療后、未經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療mUC二線治療的中期分析結(jié)果和安全性（隊(duì)列3）。

方法：

TROPHY-U-01 是一項(xiàng)多隊(duì)列、開放標(biāo)簽、全球II期臨床研究。符合條件患者具有可測量病灶，ECOG PS為0-1，肌酐清除率≥30 mL/min。在安全性導(dǎo)入期（10例患者）確定2期研究劑量（RP2D），并額外納入患者在simon II階段接受RP2D劑量治療。主要終點(diǎn)為獨(dú)立盲法中心評估的ORR；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為研究者評估的 ORR、臨床獲益率（CBR；完全緩解[CR] + 部分緩解[PR] + 疾病穩(wěn)定[SD]）、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和安全性結(jié)果。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：

數(shù)據(jù)截止時，41例患者接受至少1劑RP2D（10 mg/kg）戈沙妥珠單抗治療，中位年齡為67 歲，男性占83%，ECOG PS 1分患者占61%，具有1個以上Bellmunt 風(fēng)險因素占76%，中位既往抗腫瘤方案數(shù)為1。中位隨訪 5.8 個月時，63%患者出現(xiàn)腫瘤縮小，研究者評估的 ORR 為34%（95% CI，20.1–50.6），其中，1例患者達(dá)到CR，13例患者達(dá)到PR，CBR 為 61%，6 個月 PFS 率為47%。

自基線起靶病灶的佳變化

中位至緩解時間為 2.0 個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）未達(dá)到，中位OS未達(dá)到，中位PFS為5.5個月。

常見治療期間出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 為腹瀉 (76%)、惡心 (59%)、貧血 (56%)、中性粒細(xì)胞減少 (44%) 和乏力 (41%)。59%患者發(fā)生與治療相關(guān)3級或以上不良事件。任何原因引起的3級或以上TEAE包括腹瀉 (24%)、貧血 (20%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 (10%)、疲勞 (7%) 和虛弱(5%)。2例患者因治療相關(guān)AE而停止治療。無治療相關(guān)死亡事件發(fā)生。

結(jié)論：

戈沙妥珠單抗+帕博利珠單抗在未經(jīng)免疫治療、含鉑治療進(jìn)展后的mUC患者中顯示出令人鼓舞的 ORR 和 CBR，且聯(lián)合方案安全性可控。研究數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步該聯(lián)合方案可用于mUC患者。

HER2高表達(dá)mUC新希望：ADC+免疫治療ORR 為 36.7%

背景：

HER2 過表達(dá)見于侵襲性尿路上皮癌，這提示HER2 在侵襲性尿路上皮癌疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮作用。T-DXd 是一種ADC，由HER2抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效荷載由可切割連接子連接組成。臨床前研究顯示，T-DXd（DS-8201） + PD-1 抗體聯(lián)合療效優(yōu)于任何一種單藥。研究者開展了一項(xiàng)Ib 期、開放標(biāo)簽、多中心臨床研究，旨在評估DS-8201+納武利尤單抗在HER2 表達(dá)晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）中的療效。

方法：

研究納入年齡≥18 歲、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的HER2高表達(dá)（經(jīng)免疫組織化學(xué)法[IHC]證實(shí)為IHC 2+/3+，隊(duì)列 3）或HER2低表達(dá)（IHC 1+，隊(duì)列4）晚期/轉(zhuǎn)移性 UC；入組患者既往接受含鉑治療并發(fā)生疾病進(jìn)展?；颊呙?3 周接受DS-8201 （5.4 mg/kg）+納武利尤單抗（360 mg IV）治療。主要終點(diǎn)為由獨(dú)立中央審查 (ICR) 評估的確認(rèn)ORR。次要終點(diǎn)（由 ICR 評估）包括DOR、PFS、至緩解時間（TTR）、OS和安全性。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：

數(shù)據(jù)截止日期為2021 年 7 月 22 日，34例患者（隊(duì)列 3，n = 30；隊(duì)列 4，n = 4）接受DS-8201+納武利尤單抗。中位年齡為 70.9 歲，88.2%患者為男性，61.8%患者接受過局部晚期/轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)1種及以上治療方案，26.5%患者有肝轉(zhuǎn)移疾病史。DS-8201和納武利尤單抗的中位治療持續(xù)時間分別為 3.2 個月和 4.1 個月。在隊(duì)列 3患者中，由ICR 評估的ORR 為 36.7%，其中，13.3%患者達(dá)到CR，23.3%患者達(dá)到PR，中位 DOR 為 13.1 個月，中位 PFS 為 6.9 個月，中位 TTR 為 1.9 個月，中位 OS 為 11.0 個月。

自基線起腫瘤直徑總和變化

探索性分析顯示，不同PD-L1表達(dá)水平的ORR無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

探索性分析

常見的任何級別TEAE為惡心 (73.5%)、疲勞 (52.9%) 和嘔吐 (44.1%)。23.5%患者發(fā)生相關(guān)間質(zhì)性肺病 (ILD)/肺炎，1級、2級、3級、5級不良事件分別有2例、4 例、1 例、1 例。

結(jié)論：

DS-8201 +納武利尤單抗在 HER2高表達(dá)UC 患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。安全性數(shù)據(jù)與既往DS-8201 和納武利尤單抗單藥的研究數(shù)據(jù)一致。

免疫單藥序貫雙免疫“強(qiáng)”劑量療法個體化治療方案：有望成鉑類無應(yīng)答者新選擇！

背景：

納武利尤單抗已獲批用于鉑類化療后進(jìn)展mUC患者的二線治療。近的研究表明，雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑尤其是較高的伊匹木單抗劑量時 (納武利尤單抗 1mg/kg + 伊匹木單抗 3mg/kg)（nivo1/ipi3）可改善mUC患者生存。TITAN-TCC研究評估了4 劑量納武利尤單抗 nivo（8 周）治療后，在無應(yīng)答者中序貫納武利尤單抗+伊匹木單抗的療效。本此大會上，研究者公布了 TITAN-TCC 隊(duì)列 2的結(jié)果，既往鉑類化療（2 線/3 線）進(jìn)展后mUC患者序貫使用 nivo1/ipi3 加強(qiáng)劑量的結(jié)果。

方法：

2019 年 4 月至 2021 年 2 月期間，經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的83例 mUC 患者（TITAN-TCC 隊(duì)列 2）開始接受納武利尤單抗（240mg Q2W）誘導(dǎo)治療。在第 8 周時給予第 4 劑，腫瘤評估后無應(yīng)答者（i）（包括SD/疾病進(jìn)展[PD]）接受nivo1/ipi3；而應(yīng)答 者(ii)（完全緩解 [CR]/部分緩解[PR]) 繼續(xù)進(jìn)行納武利尤單抗維持治療，但若以后發(fā)生PD可以接受nivo1/ipi3。主要終點(diǎn)為由研究者評估的ORR。次要終點(diǎn)包括第 8 周納武利尤單抗單藥治療的活性、PFS、OS和安全性。

研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：

中位隨訪時間為 5.6 個月。在所有患者中，78例（94%）患者為二線治療。中位年齡為 68 歲， 57例患者（69%）為男性。第1次評估（第 8 周）時，納武利尤單抗單藥的 ORR 為 20%。分別有44例 和 6例在第 8 周和后期 PD后接受nivo1/ipi3加強(qiáng)劑量治療。33% (27/83)的患者達(dá)到納武利尤單抗誘導(dǎo) ± nivo1/ipi3治療后的客觀緩解（明顯性 > 20%，P < 0.01）。

療效分析

與PD-L1 陰性（24%）相比，腫瘤細(xì)胞PD-L1 ≥1%的患者的ORR在數(shù)值上更高（46%）。在納武利尤單抗誘導(dǎo)后初始 SD 的患者中，序貫nivo1/ipi3治療后，ORR為31% (4/13)。PD患者序貫nivo1/ipi3治療后，ORR為19%。

二次療效分析

中位 PFS 為 1.9 個月，中位 OS 為 7.6 個月。無新的安全性事件出現(xiàn)。

結(jié)論：

在既往含鉑化療后的患者中，與既往報(bào)道的納武利尤單抗二線治療時相比，納武利尤單抗誘導(dǎo)治療+ nivo1/ipi3增強(qiáng)劑量治療明顯提高了ORR，PD-L1 陽性腫瘤患者似乎獲益多。該研究為高劑量伊匹木單抗（3mg/kg）在mUC患者中的潛在作用提供了研究證據(jù)。