張明智教授：外周T細(xì)胞淋巴瘤治療進(jìn)展 | 2021中國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)

外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）是一組來(lái)源于成熟T細(xì)胞的惡性增殖性疾病。常見(jiàn)于成年人，常累及全身各組織器官，異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后差，易復(fù)發(fā)。CHOP方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）常用于PTCL治療，但療效較差，并不適用于PTCL的一線(xiàn)治療。在2022年4月14-17日線(xiàn)上舉辦的2021中國(guó)腫瘤學(xué)大會(huì)（CCO）上，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張明智教授總結(jié)分享了PTCL治療進(jìn)展，小編將主要內(nèi)容整理如下，供讀者參考。

PTCL主要分型及主要臨床特征

PTCL主要分型為外周T細(xì)胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）、ALK陽(yáng)性/陰性間變大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）、單形性嗜上皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤（METTL）、具有TFH表型的淋巴結(jié)外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL-TFH）和濾泡型T細(xì)胞淋巴瘤（FTCL）。

接下來(lái)張明智教授為大家介紹了PTCL-NOS的主要臨床特征。PTCL-NOS發(fā)病主要見(jiàn)于成年人，男女比例約為2:1；通常累及全身各組織器官，包括淋巴結(jié)（50%-75%），其中后腹膜淋巴結(jié)較縱隔淋巴結(jié)更易累及，皮膚和皮下組織占20%-50%，肝脾腫大占5%-30%，骨髓浸潤(rùn)占25%-35%；中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及少見(jiàn)；B組癥狀常見(jiàn)（50%-60%）；異質(zhì)性強(qiáng)，多在治療后2-3年復(fù)發(fā)。

PTCL化療相關(guān)方案

張明智教授提到，在過(guò)去，常借用治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的CHOP方案治療PTCL，但療效較差，總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）都不理想。

那么其他化療方案效果如何呢？接下來(lái)，張明智教授為我們介紹了基于CHOP方案的其他方案療效。在VACPE方案中，研究者在CHOP方案基礎(chǔ)上添加了依托泊苷，相關(guān)研究結(jié)果表明，除外皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）、蕈樣霉菌病、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、HTLV-1相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤，CHOP+依托泊苷方案治療后在PTCL患者中的完全緩解（CR）率可達(dá)77%，顯著改善了無(wú)事件生存期EFS，但OS未有顯著改善。CycloBEAP方案在CHOP方案基礎(chǔ)上添加了依托泊苷和博來(lái)霉素且用藥頻度增加，相關(guān)研究結(jié)果表明，CycloBEAP方案應(yīng)用后，PTCL（ALCL、ALT、PTCL-NOS）患者5年OS率達(dá)72%，5年P(guān)FS率達(dá)61%。有研究表明硼替佐米單藥治療后，CTCL患者病情明顯緩解。一項(xiàng)多中心單臂研究結(jié)果表明，硼替佐米聯(lián)合CHOP治療后，PTCL患者總緩解率（ORR）為76%，其中PTCL-NOS和AITL患者的ORR達(dá)80%以上，ALCL和CTCL患者的ORR為，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的ORR為40%，而肝脾T細(xì)胞淋巴瘤患者的ORR為0。此外，多項(xiàng)研究表明，吉西他濱治療PTCL療效較好（單藥治療ORR可達(dá)50%以上，聯(lián)合治療ORR可達(dá)60%以上）。張明智教授團(tuán)隊(duì)于2017年進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究，研究結(jié)果表明，相較于CHOP方案，GDPT方案（吉西他濱、順鉑、潑尼松、沙利度胺）可顯著改善PTCL患者的PFS和OS。

PTCL的靶向治療

張明智教授接下來(lái)介紹了靶向治療在PTCL中的療效。臨床上常用于PTCL治療的單抗包括抗CD52單抗（Alemtuzumab）、抗CD30單抗（維布妥昔單抗[BV]）、以及抗CCR4單抗。有研究探索了CHOP+Alemtuzumab一線(xiàn)治療PTCL的療效，相關(guān)研究結(jié)果表明，CHOP+Alemtuzumab治療后ORR可達(dá)70%以上。另有一項(xiàng)1b/2期試驗(yàn)對(duì)Ro-CHOP方案（CHOP+羅米地辛+利妥昔單抗）在PTCL患者中的療效進(jìn)行了分析，研究結(jié)果表明，應(yīng)用了Ro-CHOP方案后，所有患者在6個(gè)周期治療后均達(dá)到CR。

此外，有研究對(duì)BV在≥1次治療復(fù)發(fā)難治性的系統(tǒng)間變大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）患者中的療效進(jìn)行了分析，研究結(jié)果表明，BV單藥治療可實(shí)現(xiàn)sALCL患者ORR達(dá)到86%，CR率達(dá)到57%。從研究結(jié)果來(lái)看，BV僅單藥治療就可達(dá)到較好療效。那么如果BV與其他方案聯(lián)用會(huì)不會(huì)也能達(dá)到較為理想的結(jié)果呢？ECHELON-2研究對(duì)BV+CHP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松）和CHOP方案在PTCL患者中的療效進(jìn)行了分析，5年隨訪(fǎng)結(jié)果表明，應(yīng)用了BV+CHP方案的患者與應(yīng)用了CHOP方案患者相比，PFS和OS獲益顯著，降低了30%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和28%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。張明智教授特別提到了BV+CHEP（CHP+依托泊苷）后自體造血干細(xì)胞移植（Auto-HSCT）并進(jìn)行BV鞏固治療這一方案，一項(xiàng)II期試驗(yàn)在新診斷為CD30表達(dá)PTCL患者中采用了這一方案，研究結(jié)果表明，應(yīng)用了該方案的患者ORR達(dá)95%，CR率達(dá)90%。

隨后，張明智教授介紹了其他用于PTCL治療中的靶向藥物（Tipifarnib、來(lái)那度胺和克唑替尼）。Tipifarnib是一種強(qiáng)效、高選擇性的FTase抑制劑，用于治療AITL。一項(xiàng)研究表明，采用Tipifarnib治療復(fù)發(fā)/難治（R/R）AITL患者后ORR為50%，不僅如此，該研究還發(fā)現(xiàn)Tipifarnib在R/R AITL中的抗腫瘤活性與KIR3DL2基因突變密切相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于來(lái)那度胺單藥治療R/R T細(xì)胞淋巴瘤的研究結(jié)果表明，來(lái)那度胺單藥治療后患者ORR可達(dá)30%。此外，意大利學(xué)者報(bào)道了10例來(lái)那度胺在R/R PTCL中的治療，結(jié)果表明來(lái)那度胺單藥治療后3例患者可達(dá)CR。另外一個(gè)靶向藥物克唑替尼的相關(guān)研究結(jié)果表明，克唑替尼單藥用于治療難治ALK陽(yáng)性ALCL，CR率可達(dá)82%。

張明智教授特別提醒道，采用PD-1治療PTCL時(shí)應(yīng)特別注意，單用容易發(fā)生疾病超進(jìn)展，好與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。目前，PD-1聯(lián)合PI3K抑制劑的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。此外，一項(xiàng)關(guān)于CD5 CAR-T細(xì)胞治療T細(xì)胞淋巴瘤的研究結(jié)果表明，在9例CD5+的T細(xì)胞淋巴瘤患者（4例T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，5例T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）中，總緩解人數(shù)為4，其中3例完全緩解。

PTCL造血干細(xì)胞移植（HSCT）

接下來(lái)，張明智教授介紹了HSCT在PTCL中的應(yīng)用。一線(xiàn)Auto-HSCT治療PTCL的5年P(guān)FS率為42%，5年OS率為47%。與未接受HSCT的患者相比，接受HSCT患者總生存率提高。此外，PTCL患者進(jìn)行減低預(yù)處理強(qiáng)度的異基因HSCT后，5年P(guān)FS率為50%，5年OS率為61%。異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）治療T-NHL，5年P(guān)FS率為44%，5年OS率為51%。還有研究對(duì)比了初治PTCL患者一線(xiàn)Allo-HSCT和Auto-HSCT作為鞏固治療的療效，結(jié)果表明年輕PTCL患者標(biāo)準(zhǔn)化療后接受Allo-HSCT或Auto-HSCT生存率相似，但由于A(yíng)llo-HSCT的排異反應(yīng)，Auto-HSCT仍為可移植患者的優(yōu)選方案，Allo-HSCT為接受Auto-HSCT后復(fù)發(fā)的可選治療方案。

預(yù)后

PTCL各亞型中，預(yù)后好的為ALCL，預(yù)后差的為成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤。年齡>70歲、CD56表達(dá)的患者預(yù)后更差。此外，還有研究表明不同PTCL亞型存在不同的DNMT3A突變譜，合并DNMT3A突變對(duì)PTCL-TBX21亞型患者預(yù)后不佳。

總結(jié)

張明智教授后總結(jié)道，PTCL具有高度異質(zhì)性，CHOP方案治療的療效有限。因此，有許多學(xué)者對(duì)PTCL治療中新藥和新方案的應(yīng)用進(jìn)行了探索。對(duì)于A(yíng)LK陽(yáng)性PTCL患者，CD30單抗+CHP是。在PTCL二線(xiàn)治療方案中，采用包含依托泊苷、吉西他濱、來(lái)那度胺的聯(lián)合方案療效較好。同時(shí)，一些新藥（CD30單抗、CAR-T等）也表現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。此外，對(duì)于適合移植的患者，張明智教授建議，在一線(xiàn)緩解后采用Auto-HSCT鞏固療效，采用Allo-HSCT進(jìn)行挽救治療。