2022 CSH | 傅琤琤：CAR-T細(xì)胞治療在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

傅教授簡(jiǎn)要回顧了CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展史：1986年Rosenberg提出CAR-T療法；1989年提出CAR-T技術(shù)；2003年證實(shí)CD19可以作為有效靶點(diǎn)；2010年報(bào)道CD19 CAR-T在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中取得成功的病例；2011年報(bào)道第一例CAR-T療法治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的病例；2012年報(bào)道第一例CAR-T療法治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的病例；2017年全球CAR-T產(chǎn)品獲FDA批準(zhǔn)上市；2021年中國(guó)兩款CD19 CAR-T產(chǎn)品獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市。整體觀之，CAR-T細(xì)胞治療可謂蓬勃發(fā)展。

目前中外血液疾病領(lǐng)域共8款CAR-T產(chǎn)品獲FDA/NMPA批準(zhǔn)上市，相關(guān)靶點(diǎn)和適應(yīng)證如下：

表1 中外血液疾病領(lǐng)域8款獲FDA/NMPA批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品

傅教授分享到，以MM和CAR-T在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)（登記開(kāi)展47項(xiàng)研究）和美國(guó)（登記開(kāi)展52項(xiàng)研究）是CAR-T細(xì)胞治療熱國(guó)家。截止到2022年4月15日，BCMA細(xì)胞治療從2021年的80項(xiàng)增加至92項(xiàng)，且新靶點(diǎn)研究迅速增加，如GPRC5D研究數(shù)量從2項(xiàng)增至6項(xiàng)。

CAR-T療法在MM領(lǐng)域的研究多處于I、II期階段，少數(shù)處于III期階段，傅教授表示，CAR-T療法在MM領(lǐng)域的臨床研究正逐步走向成熟。和CD19 CAR-T療法不同，在BCMA CAR-T療法的研發(fā)上，中國(guó)開(kāi)展了諸多臨床研究，遠(yuǎn)遠(yuǎn)走在世界前列，FDA已批準(zhǔn)兩種BCMA CAR-T細(xì)胞療法（ide-cel、cilta-cel）上市，中國(guó)三種BCMA CAR-T細(xì)胞療法（包括cilta-cel、全人源抗BCMA CAR-T細(xì)胞CT053、全人源抗BCMA CAR-T細(xì)胞CT103A）預(yù)計(jì)2023年獲批上市。

BCMA CAR-T研究進(jìn)展

國(guó)內(nèi)外指南在晚期復(fù)發(fā)/難治性MM(RRMM)患者中使用BCMA CAR-T

《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）》中，對(duì)于RRMM患者，首先其進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)，其中包括CAR-T細(xì)胞治療（CAR-T療法臨床試驗(yàn)或由研究者發(fā)起的CAR-T療法研究）。

新版NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南提出，經(jīng)過(guò)至少四線治療（包括蛋白酶體抑制劑[PI]、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）失敗的患者，可使用Belantamab mafodotin、ide-cel、cilta-cel這三種藥物。經(jīng)過(guò)至少四線治療，且對(duì)≥2種PI、≥2種免疫調(diào)節(jié)劑和1種抗CD38單克隆抗體無(wú)效的患者，可使用塞利尼索/地塞米松。

BCMA CAR-T治療RRMM研究進(jìn)展

一項(xiàng)探索ide-cel治療RRMM患者的單臂II期研究（N=128）結(jié)果顯示，總緩解率（ORR）為73%，完全緩解/嚴(yán)格意義的完全緩解(CR/sCR)率為33%，≥非常好的部分緩解（VGPR）率為53%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為10.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為8.8個(gè)月，中位總生存期（mOS）為19.4個(gè)月。

一項(xiàng)cilta-cel治療RRMM患者的Ib/II期、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心研究（N=97），更新的24個(gè)月隨訪結(jié)果和亞組分析數(shù)據(jù)顯示，ORR為97.9%，2年sCR率高于1年sCR率（83% vs 67%），所有患者的2年PFS率為60.5%，OS率為74%，sCR患者的2年PFS率為71%。

一項(xiàng)CT053治療RRMM的研究結(jié)果顯示，中位隨訪13.6個(gè)月時(shí)，ORR，12個(gè)月PFS率達(dá)85.7%，其中無(wú)髓外病變（EMD）患者12個(gè)月PFS率高達(dá)。

一項(xiàng)CT103A治療RRMM的I/II期研究（N=79）結(jié)果顯示，ORR為94.9%，CR/sCR率為68.4%，≥VGPR率為89.9%，微小殘留?。?/span>MRD）陰性率為92.4%，既往接受過(guò)CAR-T療法的患者mPFS為7.5個(gè)月，其他亞組mPFS未達(dá)到。

總體上，對(duì)比美國(guó)BCMA CAR-T產(chǎn)品ide-cel，傅教授表示，中國(guó)BCMA CAR-T產(chǎn)品包括cilta-cel、CT053、CT103A在ORR、sCR/CR和中位PFS上均優(yōu)于前者，中國(guó)研發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品可謂領(lǐng)先于美國(guó)。

MM CAR-T領(lǐng)域其他靶點(diǎn)研究進(jìn)展

為克服BCMA CAR-T單靶點(diǎn)耐藥，以及提高療效的目的，關(guān)于新型單靶點(diǎn)/雙靶點(diǎn)CAR-T療法的諸多研究均在開(kāi)展中。

CAR-T新靶點(diǎn)研究

一項(xiàng)GPRC5D CAR-T細(xì)胞療法（OriCAR-017）治療RRMM患者的II期、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂、單中心研究，共納入10例患者，20%暴露于ASCT，50%暴露于BCMA CAR-T,40%伴EMD。研究結(jié)果顯示，ORR為100%，≥CR為60%，5例既往接受BCMA靶向治療的患者均達(dá)到緩解。安全性方面，CRS的發(fā)生率為100%，均為1-2級(jí)，3例患者1級(jí)指甲改變。

CAR-T雙靶點(diǎn)/更短生產(chǎn)時(shí)間研究

2022年歐洲血液學(xué)會(huì)年會(huì)（EHA）上報(bào)道了一項(xiàng)CS1-BCMA CAR-T細(xì)胞療法治療RRMM患者的單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究，研究共納入13例患者，ORR為76.9%（10/13,4例達(dá)到sCR，2例達(dá)到VGPR，4例達(dá)到PR），3例EMD患者未觀察到緩解。安全性方面，CRS的發(fā)生率為31%，1例發(fā)生3級(jí)CRS，持續(xù)5天，未觀察到神經(jīng)毒性。一項(xiàng)PHE885（新型全人源BCMA CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品）治療RRMM的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的I期研究，入選了2021年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）和2022年EHA壁報(bào)展示。數(shù)據(jù)截止至2022年4月20日，研究結(jié)果顯示，佳ORR為96%，緩解率為63%。安全性方面，常見(jiàn)≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE）為血液學(xué)毒性，CRS的發(fā)生率為100%，24%患者發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。

一項(xiàng)進(jìn)行中的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T GC012F治療RRMM的單臂、開(kāi)放性、多中心人體臨床研究，其6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)顯示，ORR為93.1%，≥CR率為75.9%。

綜合分析國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展的多靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法治療MM的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果，傅教授提到，相對(duì)單靶點(diǎn)CAR-T而言，多靶點(diǎn)CAR-T療效更佳，且安全性良好，是可行的。

通用型CAR-T研究

目前國(guó)內(nèi)外正在研究的通用型CAR-T，主要靶點(diǎn)多為BCMA。2022年EHA大會(huì)上，新研究數(shù)據(jù)顯示，通用型CAR-T ORR為71%, VGPR率為46%，DOR為8.3個(gè)月。傅教授提到，通用型CAR-T雖整體有效率比自體CAR-T低，但對(duì)比研究數(shù)據(jù)，該技術(shù)本身已在飛速發(fā)展，尤其是研究者已意識(shí)到，現(xiàn)今中國(guó)RRMM患者承擔(dān)自體CAR-T的經(jīng)濟(jì)能力不同于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家RRMM患者，因此，亟需研發(fā)適應(yīng)中國(guó)RRMM患者需求的CAR-T產(chǎn)品

總結(jié)

傅教授總結(jié)到，BCMA CAR-T是中美研發(fā)熱點(diǎn)，也是治療RRMM患者的重要手段，在中美指南里力度均越來(lái)越強(qiáng)。中美多家公司研發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品在RRMM中獲得較好的療效及可控的安全性，且中國(guó)研發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品在有效率上領(lǐng)先于美國(guó)。未來(lái)仍需研發(fā)具有更多靶點(diǎn)組合，以及更便捷、、更有效的CAR-T產(chǎn)品，使RRMM治療更進(jìn)一步。