蔡清清教授團(tuán)隊(duì)：信迪利單抗聯(lián)合P-GemOx治療初治晚期ENKTL臨床研究結(jié)果獲ASH大會(huì)口頭報(bào)告

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTL），是一種主要發(fā)生于淋巴結(jié)外的非霍奇金淋巴瘤，歐美罕見，多見于亞洲和拉丁美洲，在我國(guó)所有淋巴瘤亞型中，ENKTL占比可達(dá)6％^[1]。其中25%患者為晚期患者，對(duì)于初治晚期患者，多采用以門冬酰胺酶（左旋門冬酰胺酶或培門冬酶）為基礎(chǔ)的化療方案，包括P-GemOx、SMILE、AspaMetDex和DDGP等。盡管以門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療提高了早期ENKTL患者的總生存期（OS），然而晚期患者預(yù)后較差，5年OS率僅7%～31%。因此，亟需在現(xiàn)有細(xì)胞毒藥物方案的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高晚期ENKTL患者的總生存。

PD-1單抗聯(lián)合P-GemOx治療ENKTL理論與實(shí)踐基礎(chǔ)

多個(gè)研究表明PD-L1在ENKTL腫瘤組織中和腫瘤細(xì)胞上高表達(dá)，且患者血清中可溶性PD-L1（sPD-L1）水平明顯高于健康人，是ENKTL重要的預(yù)后因子。研究發(fā)現(xiàn)，ENKTL腫瘤細(xì)胞上PD-L1的上調(diào)由EBV相關(guān)LMP-1通過NF-kB途徑介導(dǎo)，且PD-L1上調(diào)與ENKTL較差的預(yù)后相關(guān)。因此，近些年來，多個(gè)PD-1單抗已經(jīng)在復(fù)發(fā)或難治ENKTL中證實(shí)其療效與安全性。比如ORIENT-4研究顯示：信迪利單抗治療28例復(fù)發(fā)或難治ENKTL患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到75.0%。中位隨訪30.4個(gè)月時(shí)，24個(gè)月OS率達(dá)到78.6%，中位OS未達(dá)到。大部分治療相關(guān)不良事件為1-2級(jí)（71.4%），常見治療相關(guān)不良事件為淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（42.9%）^[2]。在此基礎(chǔ)上，蔡清清教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)PD-1單抗聯(lián)合P-Gemox方案治療晚期ENKTL患者的回顧性研究。研究結(jié)果顯示：PD-1單抗聯(lián)合P-Gemox方案的ORR達(dá)到88.9%，完全緩解（CR）率達(dá)到77.8%。常見3/4級(jí)不良事件為貧血（33.3%）、中性粒細(xì)胞減少（33.3%）和血小板減少（33.3%）。所有3-4級(jí)不良事件均可管理并獲得緩解。患者組織標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色和二代測(cè)序結(jié)果表明：PD-L1表達(dá)陽性患者對(duì)PD-1單抗聯(lián)合P-Gemox方案的有效率較高^[3]。此外，多種實(shí)體瘤研究表明：吉西他濱和奧沙利鉑可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA Ⅰ類分子上調(diào)，與PD-1單抗之間存在潛在協(xié)同機(jī)制。上述研究為信迪利單抗聯(lián)合P-GemOx治療ENKTL奠定了一定的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。

信迪利單抗聯(lián)合P-GemOx一線治療晚期ENKTL療效和安全性結(jié)果解讀

SPIRIT研究為單臂、開發(fā)標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期臨床研究（NCT04127227）

2019年11月-2022年4月，一共招募了27例患者，中位年齡為38歲（范圍：25-72歲），19例（70.4%）患者為男性，14例（22.2%）患者PINK-E評(píng)分≥3分。

27例可評(píng)估療效患者中，所有患者均獲得緩解，CR率為88.9%。6個(gè)周期誘導(dǎo)治療后CR率為80.8%。

中位隨訪18.6個(gè)月，大部分患者獲得快速和持續(xù)緩解，中位至緩解時(shí)間為1.57個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.5個(gè)月。

預(yù)計(jì)2年無進(jìn)展生存（PFS）率為79.4%，預(yù)計(jì)2年OS率。

在24例獲得完全緩解的患者中，EBV-DNA檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：23例（95.8%）患者免疫治療后清除了EBV-DNA。在3例部分緩解（PR）的患者中，2例患者（66.7%）清除EBV-DNA失敗，另1例患者EBV-DNA水平在第一個(gè)周期免疫化療后下降，但隨后上升

所有患者均經(jīng)歷任何級(jí)別治療相關(guān)不良事件（TRAE），常見毒性為中性粒細(xì)胞減少（96.3%）。發(fā)生率≥5% TRAE包括中性粒細(xì)胞減少（48.2%）、甘油三酯升高（37.0%）、白細(xì)胞減少（29.6%）、貧血（25.9%）、血小板減少（25.9%）、血清白蛋白下降（7.4%）和脂肪酶上升（7.4%）。所有TRAE均可管理，僅有1例患者因?yàn)榫S持階段TRAE導(dǎo)致終止治療。16例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件（irAE），包括1例患者（3.7%）出現(xiàn)3級(jí)甲狀腺功能減退，并導(dǎo)致終止治療。其他irAE均為1-2級(jí)。

信迪利單抗聯(lián)合P-GemOx一線治療晚期ENKTL前景和方向

SPIRIT研究是目前探索PD-1單抗聯(lián)合P-GemOx一線治療晚期ENKTL的前瞻性臨床試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合治療方案療效好，起效時(shí)間快且療效持久，并且安全性可管理，提示該聯(lián)合療法是初治晚期ENKTL患者的潛在治療選擇?，F(xiàn)階段，我們還在進(jìn)行相關(guān)基礎(chǔ)研究，尋找可能預(yù)測(cè)治療效果和生存的biomarker，以進(jìn)一步優(yōu)選適合該聯(lián)合療法的人群。綜上所述，SPIRIT研究的初步療效和安全性結(jié)果提示，該聯(lián)合療法在初治晚期ENKTL患者中具有進(jìn)一步探索價(jià)值，后續(xù)仍需要更長(zhǎng)生存隨訪和更大樣本量的臨床試驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證，期待SPIRIT研究所探索的免疫化療方案能進(jìn)一步提高晚期ENKTL患者的總生存。