2023 CASH｜張曦教授：慢性移植物抗宿主病中國專家共識的解讀與思考

cGVHD的發(fā)病機(jī)制和診斷評估

cGVHD的病理生理機(jī)制

cGVHD主要病理生理過程為免疫炎癥反應(yīng)，常見和特征性的病理改變是纖維化?；诨A(chǔ)和臨床研究，可將cGVHD的發(fā)生發(fā)展分為三個階段：（1）組織損傷引起早期炎癥；（2）慢性炎癥引起胸腺損傷及B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫失調(diào)；（3）組織纖維化。應(yīng)注意的是，cGVHD的三個階段通常是連續(xù)性事件，第一階段的患者也可以同時進(jìn)入第二和第三階段，三個階段可共同致病，這增加了cGVHD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。

cGVHD的臨床診斷和評估

1.cGVHD的臨床診斷

cGVHD主要依靠臨床征象進(jìn)行診斷，常累及皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔、肝臟、眼睛、胃腸道、生殖器、關(guān)節(jié)筋膜或骨關(guān)節(jié)等。

2.cGCHD的評估

根據(jù)八個受累器官（皮膚、口腔、眼、胃腸道、肝臟、肺部、關(guān)節(jié)和筋膜、生殖器）的嚴(yán)重程度對cGVHD進(jìn)行評分，綜合各項評分將cGVHD分為輕、中、重三類，反映疾病的嚴(yán)重程度，cGVHD的嚴(yán)重程度與患者的生存相關(guān)。

3.cGVHD的預(yù)后危險分級

歐洲血液和骨髓移植學(xué)會（EBMT）確定了用于cGVHD預(yù)后評估的12項危險因素，根據(jù)得分將危險度分四組（Risk Group），得分越高，預(yù)后越差。

cGVHD診斷的局限性

張曦教授介紹道，cGVHD的早期診斷目前臨床上尚無統(tǒng)一的預(yù)判標(biāo)準(zhǔn)。由于cGVHD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜以及受累組織活檢創(chuàng)傷性較大，生物學(xué)標(biāo)志物（biomarker）篩查是一種簡便的早期診斷的重要手段，包括T細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子（Cytokine）、趨化因子家族（CXC）、自身抗體（Autoantibody）、微小核糖核酸（miRNAs）等，在炎癥、細(xì)胞免疫及體液免疫中有重要意義，有利促進(jìn)cGVHD治療手段的研發(fā)。本團(tuán)隊已報道CXCL9、CCL17分別在皮膚、肝臟cGVHD患者中表達(dá)增高，但是Biomarker單一或聯(lián)合診斷cGVHD模式有待進(jìn)一步探索，從表觀到微觀，從表現(xiàn)到機(jī)制，建立診斷模型，多因素聯(lián)合診斷，為治療和隨訪提供依據(jù)。

cGVHD的預(yù)防

免疫抑制藥物預(yù)防

免疫抑制劑是預(yù)防GVHD的主要手段，通過作用于T細(xì)胞增殖分化與激活的各個階段，限制T細(xì)胞功能，抑制免疫反應(yīng)。臨床常用免疫抑制劑組合包括：

1.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑+甲氨蝶呤+霉酚酸酯/西羅莫司（CNI+MTX+MMF/SRL）：

CNI+MTX+MMF/SRL是異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的常用免疫抑制方案。國內(nèi)有研究嘗試小劑量MMF（0.5g/d，-1d用至+100d）聯(lián)合環(huán)孢素A（CsA）、甲氨蝶呤（MTX）預(yù)防HLA全相合非血緣allo-HSCT后GVHD，預(yù)防效果較好。有條件的單位建議進(jìn)行MMF血液濃度監(jiān)測（完全AUC/簡化AUC目標(biāo)濃度30~60mg·h/L），根據(jù)濃度調(diào)整MMF用量。

2.抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）：

目前，我國單倍型移植、非血緣供者移植及部分HLA全相合同胞供者移植中，主要采用ATG進(jìn)行T細(xì)胞體內(nèi)去除。ATG的應(yīng)用能降低GVHD發(fā)生率，改善患者生存，但隨著ATG用量的增加，感染和復(fù)發(fā)相關(guān)死亡率增加。北京大學(xué)人民醫(yī)院在單倍型相合移植中，ATG 7.5mg/kg和10mg/kg均可有效預(yù)防cGVHD，5年中重度cGVHD發(fā)病率為相當(dāng)，而ATG 10mg/kg CMV/EBV相關(guān)死亡率增加，ATG劑量為7.5mg/kg。

3.移植后環(huán)磷酰胺（PTCy）：

對于HLA全相合移植患者，單獨應(yīng)用PTCy預(yù)防方案（+3d、+4d靜脈輸注環(huán)磷酰胺50mg/kg）而不使用MTX/CNI常規(guī)預(yù)防方案，cGVHD發(fā)生率僅為7%。目前中國正在探索“PTCy+X”的聯(lián)合預(yù)防方案，北京大學(xué)人民醫(yī)院在ATG/G-CSF基礎(chǔ)預(yù)處理上給予低劑量PTCy能有效預(yù)防cGVHD，提高無GVHD-無復(fù)發(fā)生存（GRFS）。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

MSC是一群具有自我更新和多系分化的多功能細(xì)胞，獨特的免疫調(diào)節(jié)作用使其在移植免疫方面有廣泛應(yīng)用前景。目前MSC防治cGVHD的機(jī)制尚待明確，陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院報道在造血重建穩(wěn)定后給予MSC輸注（1×10⁶/kg每月1次，共4次）可有效預(yù)防單倍型移植cGVHD的發(fā)生，但MSC輸注的佳劑量、佳時間、佳療程仍需臨床探索。

去除Na?ve T的PBSC移植

在使用常規(guī)預(yù)防方案他克莫司±MTX或MMF的同時，HLA相合的供者外周血干細(xì)胞移植物中去除Na?ve T細(xì)胞可有效降低cGVHD發(fā)生率，3年累計發(fā)病率僅為7%。我國單倍型 HSCT居多，對于造血重建和復(fù)發(fā)的影響還有待觀察。

單克隆抗體

單克隆抗體也被應(yīng)用于cGVHD的預(yù)防，有研究表明，CsA+MTX+MPA+巴利昔單抗預(yù)防無關(guān)供者移植患者的cGVHD發(fā)生率更低。

cGVHD的治療原則和一線治療

治療原則

張曦教授表示，并不是所有的cGVHD患者都需要全身治療，根據(jù)NIH的臨床評估結(jié)果，輕度患者可觀察或進(jìn)行局部治療，≥3個以上器官受累或單個器官受累2分以上（中、重度）的患者應(yīng)考慮進(jìn)行全身治療。

一線治療

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合CNI是cGVHD的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。但應(yīng)注意的是，如果一線治療有效，cGVHD癥狀得到有效控制，糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量，需把握緩慢減量、足夠療程，盡量使用足以控制GVHD癥狀的劑量的原則。

盡管激素±CNI治療cGVHD目前仍處于一線地位，但一線治療的整體療效只有50%，仍有提高的空間。近年來隨著靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物等新藥的涌現(xiàn)，“激素+X”的治療模式逐漸被大家所采用，以提高激素治療的反應(yīng)率，降低激素停藥后的復(fù)發(fā)率。

cGVHD的二線治療

臨床出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)考慮啟動二線治療：（1）既往累及的器官損傷加重；（2）出現(xiàn)新的器官受累；（3）正規(guī)用藥1個月癥狀體征沒有改善（如果單用糖皮質(zhì)激素治療，初始治療2周有進(jìn)展，6~8周無改善，考慮糖皮質(zhì)激素耐藥）；（4）2個月時，潑尼松不能減量到1.0mg·kg-1·d-1以下，符合上述情況可以啟動二線治療。但需要強(qiáng)調(diào)的是，更換二線治療藥物后需要給予足夠的觀察期，與aGVHD不同，不應(yīng)急于短時間換藥，一般需觀察8~12周，除非4周內(nèi)病情明顯進(jìn)展才能考慮再次更換其他二線藥物。二線治療目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)選治療方案，各二線治療藥物可以互換，可依據(jù)個體化狀況和靶器官特點嘗試選擇。

cGVHD的二線治療也取得了不錯的新進(jìn)展，泊馬度胺、ROCK2抑制劑（Belumosudil）、阿巴西普（Abatacept）、Treg細(xì)胞+IL-2、艾克利單抗（Axatilimab）等藥物值得關(guān)注, 目前國內(nèi)外也有針對cGVHD二線治療藥物的多項臨床實驗開展。

總結(jié)

張曦教授總結(jié)道，異基因造血干細(xì)胞移植后cGVHD發(fā)生病理機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，可累及全身任何器官，以造血干細(xì)胞移植專科醫(yī)生為主導(dǎo)，多學(xué)科協(xié)作的診治模式有利于cGVHD的診斷和治療；其次，cGVHD的治療是一個長期過程，將cGVHD作為慢病進(jìn)行管理，定期隨訪，逐步提高cGVHD患者生活質(zhì)量，達(dá)到目的。而對于cGVHD預(yù)防、一線治療效果的提高以及二線治療藥物的選擇，仍然是未來需要努力的目標(biāo)，希望通過中國自主的臨床研究，彌補(bǔ)這些問題的空白。