?甲磺酸貝舒地爾片治療慢性移植物抗宿主病的研究進展

慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）是發(fā)生于異基因造血干細胞移植（alloHSCT）后的一種免疫介導(dǎo)的炎癥和纖維化疾病。它是移植后影響患者晚期非復(fù)發(fā)死亡（NRM）和生活質(zhì)量（QOL）的主要原因。大約30-70%接受alloHSCT的患者在移植后會發(fā)生cGVHD，其中有約40%出現(xiàn)重度cGVHD?，F(xiàn)階段的治療方法對于cGVHD的療效并不理想，且大部分患者需要進行多線治療。長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物為主的療法與患者感染風(fēng)險增加、累積器官毒性以及惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)。甲磺酸貝舒地爾片是一種口服選擇性rho相關(guān)的含卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑，它通過抑制ROCK2，降低信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的磷酸化和活化，增加信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5（STAT5）的磷酸化和活化，從而實現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)；同時甲磺酸貝舒地爾片也可靶向cGvHD的炎癥和纖維化過程，在恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)的同時可以逆轉(zhuǎn)纖維化。纖維化的作用機制在動物模型試驗中得到了驗證，研究顯示甲磺酸貝舒地爾片在閉塞性細支氣管炎綜合征（BOS）和硬皮病cGVHD動物模型中減少肺和皮膚的纖維化。早期研究還顯示，甲磺酸貝舒地爾片在治療cGVHD的同時，可以保留移植物抗白血?。℅VL）效應(yīng)。

  KD025-208研究結(jié)果促使美國食品和藥品管理局（FDA）對甲磺酸貝舒地爾片（KD025）突破性療法的認定，還授予甲磺酸貝舒地爾片用于治療cGVHD的孤兒藥資格。該研究是一項IIa期開放性標(biāo)簽劑量探索研究，進一步開發(fā)甲磺酸貝舒地爾片用于治療cGVHD，為之后KD025-213研究劑量和療效/安全性的進一步探索奠定了基礎(chǔ)。

  研究招募了54例cGVHD的成人患者，這些患者既往接受過1至3線系統(tǒng)性治療?；颊弑环殖?個隊列，分別接受不同劑量的甲磺酸貝舒地爾片治療：隊列1（n=17）給藥劑量200mg，每日一次（QD）；隊列2（n=16）給藥劑量200mg，每日兩次（BID）；隊列3（n=21）給藥劑量400mg，每日一次（QD）。治療持續(xù)至cGVHD進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。主要研究終點是總體應(yīng)答率（ORR）。

  中位隨訪29個月，隊列1、2和3的ORR分別為65%、69%和62%。ORR亞組分析顯示，入組前末次系統(tǒng)性治療難治的患者為63%，既往接受≥2線系統(tǒng)性治療的患者為66%，重度cGVHD患者為60%，≥4個器官受累的患者為70%。該研究發(fā)現(xiàn)200mg QD和200m BID兩個劑量組的耐受性和應(yīng)答率相似，為甲磺酸貝舒地爾片關(guān)鍵性ROCKstar研究提供了劑量選擇依據(jù)。

  KD025-213研究是一項2期隨機多中心研究，納入既往接受過2至5線治療的cGVHD受試者，評估甲磺酸貝舒地爾片200mg QD（n=66）和200m BID（n=66）的療效和安全性。主要研究終點是佳總體應(yīng)答率（ORR）；次要研究終點包括分器官緩解率、應(yīng)答持續(xù)時間（DOR）、LSS癥狀量表評分的變化、無失敗生存期（FFS）、總生存期（OS）、糖皮質(zhì)激素/鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CS/CNI）減量停藥等。安全性方面評估了治療相關(guān)的不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）。

  受試者年齡中位數(shù)為56歲，中、重度cGVHD受試者占比分別為31%和67%；52%的患者有4個或4個以上器官受累，中位受累器官數(shù)為4個。72%的受試者對其末次系統(tǒng)性治療出現(xiàn)難治性，72%的受試者既往接受過≥3線系統(tǒng)性治療。

  中位隨訪14個月，甲磺酸貝舒地爾片200mg QD和200mg BID的ORR分別為74%和77%。在各個累及的器官中，均可見部分患者實現(xiàn)CR，且有7例患者實現(xiàn)了整體CR，意味著所有器官/部位的癥狀消失。關(guān)節(jié)/筋膜（71%）、下消化道（69%）、口腔（55%）、上消化道（52%）應(yīng)答率高，即便在臨床中難以管理的肺和肝受累的cGVHD中，依然有患者實現(xiàn)CR。治療有應(yīng)答者中，91%的患者在6個月治療時間內(nèi)獲得緩解，其余患者均在1年內(nèi)獲得緩解，預(yù)示患者可通過甲磺酸貝舒地爾片持久治療而獲益。受試者中位DOR為54周，44%的受試者接受治療時間超過1年。生存方面，患者6個月和12個月FFS分別為75%和56%，1年和2年OS分別達到90%和89%。更值得注意的是，甲磺酸貝舒地爾片治療后整體非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）和復(fù)發(fā)率低，分別為7%和3%。甲磺酸貝舒地爾片治療同時可改善cGVHD患者的生活質(zhì)量，通過LSS癥狀量表進行評估，在治療7天后較治療前降低≥7分定義為有臨床意義的改善。以此為標(biāo)準(zhǔn)，甲磺酸貝舒地爾片200mg QD組和200mg BID組分別有59%和62%的受試者癥狀改善。在應(yīng)答者中，兩組分別有69%和71%實現(xiàn)癥狀改善，即使在治療無應(yīng)答的情況下兩組分別仍有29%和33%的受試者癥狀改善。激素減停是cGVHD當(dāng)前臨床治療的目標(biāo)之一，甲磺酸貝舒地爾片治療期間有65%的患者減少了糖皮質(zhì)激素使用劑量，平均劑量減少達45%，21%的患者完全停用糖皮質(zhì)激素；22%的患者停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。甲磺酸貝舒地爾片整體耐受性良好，不良事件與接受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑治療的晚期cGVHD患者的預(yù)期一致，常見的3-4級不良事件包括肺炎（8%）、高血壓（6%）、高血糖（5%）。3-4級血液學(xué)毒性事件發(fā)生率低，貧血（3%）、中性粒細胞減少（2%）和血小板減少（2%）。3-4級感染發(fā)生率低，無新的巨細胞病毒（CMV）感染報告，CMV再激活在所有受試者中僅發(fā)現(xiàn)1例（0.8%），且與甲磺酸貝舒地爾片治療無關(guān)。

  基于這項KD025-213研究的結(jié)果，美國食品和藥品管理局（FDA）給予甲磺酸貝舒地爾片優(yōu)先審評資格并批準(zhǔn)該藥用于治療≥2線系統(tǒng)性治療失敗后的成人和12歲以上兒童cGVHD患者。鑒于本研究中兩個劑量組均觀察到良好的療效和安全性，F(xiàn)DA劑量為200mg QD。基于國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)，甲磺酸貝舒地爾片在中國獲批用于治療對糖皮質(zhì)激素或其他系統(tǒng)治療應(yīng)答不充分的12歲及以上慢性移植物抗宿主病患者。

  KD025-208研究和KD025-213研究是甲磺酸貝舒地爾片藥物研發(fā)過程中的兩項里程碑式的研究，這兩項研究充分證明了甲磺酸貝舒地爾片對糖皮質(zhì)激素難治的cGVHD的療效以及良好的安全性。特別是對于cGvHD中炎癥的控制和纖維化的逆轉(zhuǎn)方面，表現(xiàn)出所有受累器官均可實現(xiàn)CR及癥狀改善，且無論對先前治療的應(yīng)答如何，甲磺酸貝舒地爾片治療異基因造血干細胞移植后cGvHD帶來的緩解是持久且具有臨床意義的。