近日,國(guó)際上基于外泌體的細(xì)胞療法CAP-1002的上市申請(qǐng)計(jì)劃有了新進(jìn)展,相關(guān)負(fù)責(zé)人表示,他們計(jì)劃在2024年第三季度啟動(dòng)滾動(dòng)提交。這一進(jìn)展讓人們對(duì)細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用有了更大的期待。近年來(lái),細(xì)胞外泌體在諸多領(lǐng)域均展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景。本文通過發(fā)表在Stem Cell Research & Therapy雜志上的綜述,為大家梳理細(xì)胞外泌體,尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在臨床上的應(yīng)用領(lǐng)域。
近日,國(guó)際上基于外泌體的細(xì)胞療法CAP-1002的上市申請(qǐng)計(jì)劃有了新進(jìn)展。該療法的開發(fā)者Capricor Therapeutics宣布成功完成與美國(guó)FDA的B型會(huì)議,討論該療法用于治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD)的生物制劑許可申請(qǐng)(BLA)的后續(xù)步驟。該療法的負(fù)責(zé)人表示,他們計(jì)劃在2024年第三季度啟動(dòng)滾動(dòng)提交。
CAP-1002由心臟球衍生細(xì)胞(CDCs)組成,一種來(lái)自健康人心臟細(xì)胞的內(nèi)源性基質(zhì)細(xì)胞群。CAP-1002減緩DMD疾病進(jìn)展的能力在于CDCs的免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗纖維化作用,這些作用由分泌含有生物活性物質(zhì)的外泌體介導(dǎo)。這一進(jìn)展讓人們對(duì)細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用有了更大的期待。
外泌體:細(xì)胞之間的精"快遞小哥"
外泌體的歷史可以追溯到1984年發(fā)現(xiàn)"囊泡釋放",時(shí)至今日,人類對(duì)其了解不斷深入。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),人體猶如繁忙而巨大的港口,對(duì)港口來(lái)說(shuō),重要的就是要將貨物準(zhǔn)時(shí)準(zhǔn)點(diǎn)地運(yùn)送到指定位置,在復(fù)雜而又被精確調(diào)控的"物流運(yùn)輸系統(tǒng)"中,外泌體充當(dāng)了"快遞小哥"的作用。
外泌體是直徑20-1000納米的脂質(zhì)雙層囊泡,就像一艘"貨船"一樣,內(nèi)含有蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等"貨物",在各種疾病中發(fā)揮重要作用。其組成也受環(huán)境和藥物影響,在不同疾病中具有變化。
外泌體是細(xì)胞分泌的囊泡樣物質(zhì),因此與來(lái)源細(xì)胞功能相似。外泌體可以從多種細(xì)胞釋放到細(xì)胞外環(huán)境中,例如:腫瘤細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴樣細(xì)胞、間皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞或來(lái)自不同組織或器官的細(xì)胞。
外泌體存在于諸多體液、細(xì)胞中,其中以間充質(zhì)干細(xì)胞分泌能力為強(qiáng)。干細(xì)胞衍生的外泌體 從其親本細(xì)胞繼承了類似的治療作用,例如抗炎、免疫調(diào)節(jié)和組織再生,并且能夠充當(dāng)細(xì)胞間信使,促進(jìn)細(xì)胞間的通訊和修復(fù)損傷。
盤點(diǎn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體的臨床應(yīng)用
間充質(zhì)干細(xì)胞是外泌體的重要來(lái)源。外泌體在間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控周圍環(huán)境中的其他細(xì)胞過程中發(fā)揮了重要的作用,并且間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的外泌體能夠攜帶具有治療作用的藥物等到達(dá)靶細(xì)胞,而納米級(jí)別的外泌體在注入后更容易到達(dá)受損組織區(qū)域,并且擁有低免疫原性和低致瘤性等優(yōu)點(diǎn),因此引起了廣泛的關(guān)注。
在過去幾年中,間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體(MSC-Exos)成為治療多種疾病的新選擇。目前已發(fā)表和正在進(jìn)行中的臨床研究分別測(cè)試了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、腎臟疾病、移植物抗宿?。℅vHD)、骨關(guān)節(jié)炎、中風(fēng)、阿爾茲海默癥、Ⅰ型糖尿病等多種不同疾病的治療效果,接下來(lái)我們也將對(duì)這些研究進(jìn)行盤點(diǎn)。
(1)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療慢性腎臟疾病
慢性腎臟疾病(CKD)是一種進(jìn)行性和不可逆的疾病,在腎功能下降到特定臨界值后發(fā)生。慢性腎臟疾病會(huì)伴隨著進(jìn)行性腎小管間質(zhì)纖維化,導(dǎo)致終末期腎?。‥SRD)。
2016年的一項(xiàng)研究將來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體應(yīng)用于治療慢性腎臟疾病,并發(fā)現(xiàn)了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)慢性腎臟疾病的治療作用,而這可能是循環(huán)中抗炎細(xì)胞因子增多而促炎細(xì)胞因子減少引起的[2]。
(2)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療皮膚疾病
皮膚色素沉著癥是一種皮膚病,會(huì)使皮膚變色或變黑。目前這種疾病的治療策略都耗時(shí)長(zhǎng)、效果不理想,還會(huì)導(dǎo)致紅斑、脫皮、干燥等副作用。
2020年報(bào)道了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)調(diào)查了脂肪組織間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)皮膚色素沉著的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組,間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療組能明顯減少黑色素的數(shù)量,持續(xù)兩個(gè)月。研究人員認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以控制黑色素細(xì)胞,從而影響黑色素的水平[3]。
面部的粉刺痤瘡可能會(huì)導(dǎo)致社交孤立和其他問題,目前的治療方法之一是點(diǎn)陣二氧化碳激光(FCL),但是這也會(huì)在傷口愈合的過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)。
相較于只進(jìn)行點(diǎn)陣激光的人員來(lái)說(shuō),結(jié)合使用間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體與點(diǎn)陣激光治療的患者面部美白效果,毛孔和皮膚疤痕縮小。這可能是因?yàn)橥饷隗w可以提供多種抗炎和再生生長(zhǎng)因子,加速傷口愈合修復(fù),并且可以增加神經(jīng)酰胺的合成[4]。
(3)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療免疫系統(tǒng)疾病
異體造血干細(xì)胞移植是血液系統(tǒng)癌癥患者的救命方法,但是這種治療方法伴隨的嚴(yán)重的并發(fā)癥之一就是急性或慢性的移植物抗宿主疾?。℅vHD)。
根據(jù)日前《Journal of cellular and molecular medicine》雜志分享的一個(gè)案例,來(lái)自胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體成功地幫助一名39歲慢性移植物抗宿主?。℅VHD)患者改善癥狀[5]。這個(gè)案例展示了胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療皮膚cGVHD的療效和安全性,未來(lái)可能成為該類疾病的潛在的替代治療方案,尤其是針對(duì)皮質(zhì)類固醇治療無(wú)法起效的皮膚cGVHD患者。
(4)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療呼吸系統(tǒng)疾病
COVID-19是一種由SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病。該冠狀病毒進(jìn)入機(jī)體內(nèi),會(huì)誘發(fā)致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴,免疫系統(tǒng)也會(huì)失控,從而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS),而外泌體可以協(xié)調(diào)炎癥和再生過程,減少炎癥反應(yīng)和肺損傷,在治療COVID-19方面有潛在作用。
研究顯示,接受了間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體注射的患者存活率為83%,約71%的患者得到了治,13%的患者病情危重但穩(wěn)定。因此間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以被認(rèn)為是治療COVID-19的潛在有效藥物[6]。
(5)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療骨科疾病
骨關(guān)節(jié)炎(OA)是常見的關(guān)節(jié)炎,會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)的疼痛和僵硬,通常會(huì)影響手、臀部、膝蓋和脊柱。目前尚無(wú)治骨關(guān)節(jié)炎的方法,但是可以通過使用鎮(zhèn)痛藥物緩解疼痛。
2020年開展的這項(xiàng)研究中則表示通過輸注間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體可以緩解包括膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)在內(nèi)的骨關(guān)節(jié)疼痛,改善上下肢功能。這表明間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體有潛力取代關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療骨關(guān)節(jié)炎[7]。
(7)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體治療其他系統(tǒng)疾病
除了上述疾病之外,臨床研究還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體對(duì)中風(fēng)、阿爾茲海默癥、Ⅰ型糖尿病、胰腺癌、黃斑變性、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征、主動(dòng)脈夾層修復(fù)手術(shù)后的多器官功能障礙綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良性表皮松懈癥、慢性風(fēng)濕性眼病患者的干眼癥、牙周炎等多種疾病有治療效果。
小結(jié)
間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體正在成為一種新型的、前景廣闊的無(wú)細(xì)胞治療工具,已有許多臨床研究證明了其安全性和有效性,還有大量臨床研究正在進(jìn)行之中。但一些挑戰(zhàn)有待解決,包括產(chǎn)品的異質(zhì)性、體內(nèi)快速清除以及長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定性等。此外,間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體產(chǎn)品的治療劑量、給藥途徑和間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源等亟需標(biāo)準(zhǔn)化。因此,要將間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體療法推向臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)行更多的臨床前和臨床研究。