人腎臟尿酸轉(zhuǎn)運機制及影響因素的研究進展

作者：陳偉，唐德 陳 偉(1981-),男,在讀研究生，住院醫(yī)師。    作者單位：廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎病研究所， 廣東湛江524001

【摘要】  尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物，主要以原形經(jīng)腎小球濾過，腎小管重吸收和再分泌，后通過尿液排出體外，極少部分可由腸系膜細胞分泌入腸腔中。本文綜述了近年人腎臟尿酸的轉(zhuǎn)運機制、轉(zhuǎn)運體的機制及其影響因素的研究進展。

【關(guān)鍵詞】  尿酸；轉(zhuǎn)運；綜述文獻

尿酸是體內(nèi)嘌呤的代謝產(chǎn)物。由于人體內(nèi)缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要以原形經(jīng)腎小球濾過，腎小管重吸收和再分泌，后通過尿液排出體外，極少部分可由腸系膜細胞分泌入腸腔中［1］。尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運直接調(diào)控著血漿尿酸水平的高低。近曲腎小管是尿酸重吸收和分泌的主要場所，其上皮細胞刷狀緣和基側(cè)膜上多個陰離子轉(zhuǎn)運體共同參與了尿酸的轉(zhuǎn)運過程。本文就人腎臟尿酸的轉(zhuǎn)運機制、轉(zhuǎn)運體的機制及其影響因素的研究進展作一綜述。

    1  人腎臟尿酸的轉(zhuǎn)運機制

    1.1  轉(zhuǎn)運過程

    尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運過程具有雙向性，即既有從小管腔到小管上皮細胞的重吸收，又有從小管上皮細胞到小管腔的分泌。在此基礎(chǔ)上建立了尿酸腎臟轉(zhuǎn)運的“四步理論”（4component theory），包括腎小球濾過、腎小管重吸收、腎小管再分泌及分泌后再吸收。尿酸的分子量約168kDa，腎功能正常時，可全部經(jīng)腎小球濾過至小管腔。
   
　　近曲腎小管S1段是重吸收的場所，98%～濾過的尿酸在此處通過小管上皮細胞刷狀緣膜上的尿酸轉(zhuǎn)運體1（urate transporter 1,簡稱URAT1）進入上皮細胞。URAT1是一種尿酸-陰離子交換體［1］，重吸收尿酸的同時可將上皮細胞內(nèi)的有機陰離子排入小管腔內(nèi)。有機陰離子在上皮細胞內(nèi)蓄積產(chǎn)生的細胞與小管腔之間的濃度梯度和電化學(xué)梯度可能是URAT1的動力來源。而有機陰離子可經(jīng)多種轉(zhuǎn)運途徑進入小管上皮細胞內(nèi)，包括刷狀緣膜上Na+-有機陰離子同向轉(zhuǎn)運體對小管腔中陰離子的重吸收，和基側(cè)膜上有機陰離子轉(zhuǎn)運體（organic anion transporters，簡稱OATs）家族中的OAT1、OAT3對間質(zhì)有機陰離子的轉(zhuǎn)運。近研究［2］發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞刷狀緣膜上的陰離子轉(zhuǎn)運體OAT4，也可以重吸收小管腔中的尿酸，但與尿酸的親和力明顯比URAT1弱。進入上皮細胞的尿酸再經(jīng)腎小管基側(cè)膜被重吸收入小管周圍毛細血管，機制及參與的轉(zhuǎn)運體尚未十分明了。上皮細胞基側(cè)膜上可能存在一種尿酸－Cl交換體，尿酸通過該轉(zhuǎn)運體排入間質(zhì)，Cl從間質(zhì)進入細胞；也有觀點［1，3］認為，尿酸可能通過基側(cè)膜上OAT1、OAT3排入間質(zhì)；近，Anzai等［3］發(fā)現(xiàn)小管上皮細胞基側(cè)膜上存在一種電壓性的尿酸轉(zhuǎn)運體URATv1，負責(zé)將重吸收進上皮細胞內(nèi)的尿酸轉(zhuǎn)運至腎間質(zhì)。

    近曲腎小管S2段是尿酸再分泌的場所，分泌的量約為小球濾過量的50%。尿酸自身就是一個內(nèi)緣性小分子陰離子，腎間質(zhì)中的尿酸首先經(jīng)過小管上皮細胞基側(cè)膜上陰離子轉(zhuǎn)運體OAT1、OAT3進入細胞內(nèi)。OAT1、OAT3是一種有機陰離子-氧戊二酸交換體［1］，尿酸通過OAT1、OAT3進入上皮細胞的同時，胞內(nèi)氧戊二酸被排入間質(zhì)。上皮細胞與間質(zhì)之間氧戊二酸的濃度梯度可能是OAT1、OAT3的動力來源。而胞內(nèi)的氧戊二酸來源于基側(cè)膜上Na+—氧戊二酸同向轉(zhuǎn)運體對間質(zhì)中氧戊二酸的吸收，進入上皮細胞的尿酸再經(jīng)過刷狀緣膜上另一種陰離子轉(zhuǎn)運體MRP4，排入小管腔內(nèi)。MRP4是一種ATP依賴性轉(zhuǎn)運蛋白［4］，通過消耗ATP，直接將尿酸排入小管腔中。近年來的研究［56］發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細胞刷狀緣膜上還存在另外一種分泌尿酸的轉(zhuǎn)運體hUAT。

    尿酸分泌后的再吸收可能發(fā)生在近曲小管的S3段，再吸收的量約為小球濾過量的40%，而且與步重吸收類似，URAT1可能為關(guān)鍵的重吸收轉(zhuǎn)運體。也有觀點［4］認為，細胞旁路反漏是出現(xiàn)分泌后重吸收的原因。

    排出體外的尿酸占其腎小球濾過量的比例稱之分級排泄率(fractional excretion rate，F(xiàn)E)，人FEurate為8%～12%。不同動物尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運過程及參與的轉(zhuǎn)運體可能不同。兔和豬的FEurate可達～300%；其腎小管上皮細胞缺乏重吸收尿酸的URAT1，并且腎小管內(nèi)尿酸的分泌主要通過小管上皮細胞刷狀緣膜上獨有的電壓性轉(zhuǎn)運蛋白OATv1來完成的。而在鼠腎小管上皮細胞刷狀緣膜上，尿酸通過一種尿酸分泌蛋白UAT （又稱galectin 9半乳凝素9）進行排泄。
   
　　1.2 人腎臟尿酸轉(zhuǎn)運體

    URAT1是由有機陰離子編碼家族SLC22A的SLC22A12基因編碼的一種膜轉(zhuǎn)運蛋白［67］。它由555個氨基酸殘基組成，可能存在有12個跨膜區(qū)，其中第1、2、6、7區(qū)為親水基團，兩側(cè)的NH2、COOH端均位于胞漿內(nèi)。URAT1只能特異表達在腎臟近曲小管上皮細胞的刷狀緣側(cè)，尚未在其他地方發(fā)現(xiàn)有URAT1的表達。下調(diào)URAT1表達可以導(dǎo)致尿酸排泄增多和原發(fā)性腎性低尿酸血癥患者存在表達URAT1基因的突變［8］，這表明URAT1的功能與尿酸重吸收有關(guān)。爪蟾卵實驗［3］表明：雖然URAT1屬于陰離子轉(zhuǎn)運體，但與其它陰離子轉(zhuǎn)運體可以結(jié)合多種陰離子所不同的是，URAT1只能結(jié)合尿酸，以及與尿酸結(jié)構(gòu)相類似的、具有芳香族碳鏈同時包含嘧啶環(huán)和咪唑基團的陰離子，如吡嗪酰胺、煙酸等。URAT1的動力可能來自小管上皮細胞與小管腔之間陰離子的電荷與濃度梯度，而這種梯度的建立，主要依靠基側(cè)膜上OAT1和OAT3對腎間質(zhì)陰離子的吸收，小部分來源于上皮細胞對小管腔內(nèi)陰離子的重吸收，其中包括刷狀緣膜上Na+陰離子同向轉(zhuǎn)運體的轉(zhuǎn)運。這說明雖然Na+轉(zhuǎn)運的異常也可以影響URAT1的功能，但URAT1仍是一種非Na+依賴性轉(zhuǎn)運蛋白。關(guān)于URAT1的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程，目前尚未闡明。Anzai［7，9-10］等研究發(fā)現(xiàn)，在URAT1分子的COOH端存在一個PDZ結(jié)構(gòu)域(又稱PSD95，DglA，或 ZO-1)，它是由3個氨基酸殘基（絲氨酸或蘇氨酸任意氨基酸疏水氨基酸）組成的結(jié)構(gòu)。上皮細胞內(nèi)的PDZ蛋白PDZK1和NHEFR1（Na+-H交換調(diào)節(jié)因子）可結(jié)合在此結(jié)構(gòu)域上。PDZK1和NHEFR1之間可相互影響，并可能與胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)聯(lián)形成信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（又稱支架蛋白scaffolding protein）。

　　OATs也是由有機陰離子編碼家族SLC22A編碼的一類膜轉(zhuǎn)運蛋白［1］。OATs可以表達在體內(nèi)多種組織器官的細胞膜上，尤以肝、腎、小腸等排泄器官為主。近曲腎小管S2段上皮細胞的基側(cè)膜上表達OAT1（由SLC22A6基因編碼）、OAT3（由SLC22A8基因編碼），而OAT4（由SLC22A11基因編碼）則在小管上皮細胞的刷狀緣膜上有表達［2］。OATs功能主要是轉(zhuǎn)運體內(nèi)內(nèi)源性及外源性有機陰離子，尿酸作為一種內(nèi)緣性有機陰離子在腎小管主要是通過OAT1和OAT3轉(zhuǎn)運的。OAT1和OAT3在結(jié)構(gòu)和功能上相似，均為陰離子-氧戊二酸交換體，能夠轉(zhuǎn)運多種陰離子，且兩者轉(zhuǎn)運的底物存在交叉重疊。但在與底物親和力上，OAT3似乎高于OAT1。腎間質(zhì)中的尿酸通過上皮細胞基側(cè)膜上OAT1和OAT3，逆電化學(xué)梯度進入腎小管上皮細胞，同時胞內(nèi)的氧戊二酸被排入腎間質(zhì)。轉(zhuǎn)運動力可能來自胞內(nèi)與間質(zhì)氧戊二酸的濃度梯度，而胞內(nèi)的氧戊二酸主要來自上皮細胞基側(cè)膜上Na+－氧戊二酸同向轉(zhuǎn)運體（NaDCs）對間質(zhì)氧戊二酸的攝取。筆者認為，間質(zhì)中的氧戊二酸水平對OAT1和OAT3活性的調(diào)節(jié)，可能發(fā)揮了重要作用。OAT4之前一直被認為是陰離子氧戊二酸交換體，不能轉(zhuǎn)運尿酸。新近Hagos等［2］卻提出，OAT4也可能對尿酸有較弱的親和力，通過尿酸與OH-交換，將小管腔中的尿酸重吸收入上皮細胞內(nèi)。

    多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance proteins，簡稱MRP4）是由ATP結(jié)合盒（ATP binding cassette，簡稱ABC）家族ABCC4基因編碼的一種膜轉(zhuǎn)運蛋白［4］。MRP4具有ABC的典型結(jié)構(gòu)，即包含2個跨膜區(qū)，每一個跨膜區(qū)又由6個跨膜單環(huán)構(gòu)成，兩個跨膜區(qū)之間及跨膜區(qū)與COOH端之間分別存在一個ATP結(jié)合序列，兩側(cè)的NH2、COOH端均位于胞漿內(nèi)。卵巢、睪丸、肺、小腸等多個組織器官的細胞膜上均有MRP4的表達。在腎臟近曲小管，MRP4表達在小管上皮細胞刷狀緣膜上。MRPs在體內(nèi)的功能也是轉(zhuǎn)運體內(nèi)內(nèi)源性及外源性有機陰離子。但與OATs不同的是，MRPs存在ATP結(jié)合位點，可以消耗ATP為轉(zhuǎn)運供能。van Aubel等［4］認為，腎小管上皮細胞內(nèi)的尿酸，通過刷狀緣側(cè)膜上MRP4分泌入小管腔。除尿酸之外，胞內(nèi)PAH、MTX、環(huán)腺苷酸等也通過MRP4分泌入小管腔。MRP4分子的COOH端也存在PDZ結(jié)構(gòu)域［9］，提示胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可能與URAT1相似。

    UAT是先在鼠腎小管上皮細胞刷狀緣膜上發(fā)現(xiàn)的一種分泌尿酸的轉(zhuǎn)運蛋白。目前，人腎小管上皮細胞刷狀緣膜上的hUAT也被克隆出來［1］。hUAT與半乳糖凝集素家族具有高度同源性，其結(jié)構(gòu)可能有2個跨膜區(qū)，氨基端和羧基端都位于細胞內(nèi)，是一個生電性的高選擇性的尿酸流出通道，可以將上皮細胞內(nèi)的尿酸分泌入小管腔。

    Anzai等［3］新近發(fā)現(xiàn)的URATv1是存在于腎小管上皮細胞基側(cè)膜上的一種尿酸轉(zhuǎn)運蛋白。URATv1由SLC2A9基因編碼，其功能是將上皮細胞內(nèi)的尿酸分泌至腎間質(zhì)中。轉(zhuǎn)運過程可能受電壓梯度控制，且具有飽和性。其生理特性及轉(zhuǎn)運機制尚在進一步研究中。

    2  人腎臟尿酸轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)的影響

    尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運主要依靠腎小管上皮細胞刷狀緣側(cè)和基底側(cè)膜上各種轉(zhuǎn)運體，因此轉(zhuǎn)運體的功能異常直接影響尿酸在腎臟的轉(zhuǎn)運。目前對各種轉(zhuǎn)運體的生理特性、跨膜結(jié)構(gòu)、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)運過程，有以下幾種影響機制。

    2.1  基因突變的影響

    目前，已經(jīng)從原發(fā)性腎性低尿酸血癥患者身上發(fā)現(xiàn)了10處SLC22A12基因的突變［8，11］，其類型包括有錯義突變、無義突變、點突變等。其中常見的是處于4號外顯子區(qū)的第774位核苷酸G突變?yōu)锳，使原本翻譯第258位色胺酸的TGG變成了終止密碼TGA，而提前終止了UART1的翻譯（簡稱W258X突變）。通過爪蟾卵實驗［11］證實，這種W258X突變形成的蛋白，不但氨基酸序列比正常的URAT1短，而且不能結(jié)合在細胞膜上，不具備陰離子轉(zhuǎn)運功能。另一處常見突變是處于2號外顯子區(qū)的第269位核苷酸G突變?yōu)锳，使第90位翻譯的精氨酸變成組氨酸（R90H）。由于SLC22A12基因突變，導(dǎo)致URAT1失去轉(zhuǎn)運尿酸的功能，尿酸不能在腎小管被轉(zhuǎn)運重吸收而大量排出體外，造成體內(nèi)低尿酸血癥（＜20 mg/L）。臨床上這類患者主要表現(xiàn)為劇烈運動后，尿酸大量排泄阻塞腎小管，形成急性腎損傷或腎衰竭［8］。其FEurate可達95%±10%。是否同時伴隨明顯尿路結(jié)石，則尚未有報道。抑制尿酸排泄的藥物，如吡嗪酰胺、乳酸鹽等，對這類患者無明顯作用效果。這種由SLC22A12基因突變導(dǎo)致的原發(fā)性腎性低尿酸血癥多見于日本、韓國及非中歐猶太人群［1，8］，提示突變可能與種族性、地域性或遺傳性有關(guān)，我國亦有相關(guān)研究報道。部分SLC22A12基因未突變的原發(fā)性腎性低尿酸血癥，被認為與SLC2A9基因或編碼OAT4基因的突變有關(guān)［23］。由于OAT1和OAT3轉(zhuǎn)運底物之間存在相互重疊導(dǎo)致了研究其基因突變對功能影響存在困難；有研究［6,12］發(fā)現(xiàn)，OAT1分子上第30位上亮氨酸和第36位上的蘇氨酸與其轉(zhuǎn)運活性有關(guān)；而OAT1和OAT3分子第1、2跨膜區(qū)間的糖基化位點，可能與其膜結(jié)合和底物識別有關(guān)。Bataille等［13］報道通過敲除鳥類編碼MRP4的基因，可以減少35%的鳥尿中尿酸的排泄量。

　　2.2  信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響

    UART1和MRP4可能通過其COOH端PDZ結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)的支架蛋白PDZK1和NHEFR1相結(jié)合，共表達PDZK1和UART1可以明顯增強URAT1的轉(zhuǎn)運活性。但通過基因突變改變PDZ結(jié)構(gòu)域后，這種效應(yīng)消失［9］。在OATs分子第6、7跨膜區(qū)之間的胞內(nèi)區(qū)段存在PKC、PKA磷酸化位點，PKC、PKA、酪氨酸激酶等激活［14］，可以明顯降低OAT1和OAT3的轉(zhuǎn)運活性，但不影響其與底物的親和力，顯示其作用主要是影響了胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

    2.3  底物的影響

    臨床上尿酸排泄劑丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、NSAIDs等主要通過與URAT1結(jié)合干擾尿酸的重吸收而發(fā)揮排泄尿酸功能。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑氯沙坦也可與URAT1結(jié)合增加尿酸排泄和降低血尿酸水平。而具有抗尿酸排泄作用的藥物，包括吡嗪酰胺、煙酸、內(nèi)酰氨類抗生素等，主要是通過提高胞內(nèi)與小管腔之間的有機陰離子濃度和電位梯度來增強URAT1重吸收尿酸的功能。酒精可以在體內(nèi)代謝為乳酸，后者既增加了腎小管上皮細胞內(nèi)的有機陰離子梯度，促進了尿酸的重吸收，還可以與尿酸競爭OAT1和OAT3，抑制了尿酸的分泌，產(chǎn)生高尿酸血癥。OAT1、OAT3和MRP4作為腎臟分泌有機陰離子的轉(zhuǎn)運蛋白，其底物廣泛，包括內(nèi)源性的PAH、環(huán)核苷酸、尿酸、尿毒癥毒素等，和外源性的利尿劑、ACEI、內(nèi)酰氨類抗生素等。通過增加體內(nèi)這些有機陰離子的水平，可導(dǎo)致競爭性尿酸分泌下降，同時，上皮細胞內(nèi)高有機陰離子濃度，還可以增強URAT1對尿酸的重吸收，后出現(xiàn)血尿酸水平升高。尿毒癥患者的腎小管上皮細胞膜上OAT1和OAT3的表達增加，而胞內(nèi)大量尿毒癥分子蓄積，這也可能是導(dǎo)致尿毒癥患者出現(xiàn)高尿酸血癥的一個重要原因［11］。

    2.4  性別、年齡、肥胖因素的影響

    臨床高尿酸血癥患病率壯老年男性明顯高于同年齡段女性，青春期到絕經(jīng)期前的婦女血中尿酸的濃度要比男性低。Li等［15］發(fā)現(xiàn)睪酮可以增強翻譯人URAT1啟動子的活性；付正菊等［5］ 指出雌二醇可以上調(diào)hUAT mRNA及蛋白的表達。以上結(jié)果暗示，雄性不論在尿酸重吸收，還是尿酸分泌的環(huán)節(jié)均明顯高于雌性。但有關(guān)性別影響尿酸腎轉(zhuǎn)運的過程及機制還尚未闡明。此外，高尿酸血癥主要發(fā)生在中老年患者，兒童罕見。尿酸在腎臟的重吸收和分泌是否和年齡相關(guān)，也尚未闡明。肥胖多被認為是尿酸生成過多的原因之一，李成乾等［12］發(fā)現(xiàn)，富含甘油三酯的脂蛋白VLDL能夠下調(diào)HK2細胞hOAT1的表達，也可導(dǎo)致尿酸分泌下降。這也可能是肥胖型高尿酸血癥患者尿酸分級排泄率卻不高的原因。

　　2.5  小管液pH值、流速及尿酸濃度對尿酸轉(zhuǎn)運的影響

    尿酸在pH值＜5時，溶解度低；pH值＞6.5時，溶解度相對較高。但堿化尿液并不能使尿酸重吸收增加。尿酸鹽在腎小管內(nèi)沉積，可以阻塞小管，嚴(yán)重時可致急性腎衰竭。通過增加飲水，可以提高小管液的流速以及降低小管液內(nèi)的尿酸濃度，減少尿酸鹽結(jié)晶沉積。尿酸鹽亦可以沉積在腎間質(zhì)，可引起單核細胞浸潤，導(dǎo)致慢性腎間質(zhì)纖維化。其原因可能為間質(zhì)中的尿酸不能迅速進入小管周圍毛細血管，或不能及時被分泌入小管腔，在間質(zhì)產(chǎn)生較高濃度所致。

    2.6  物種進化的影響
   
　　據(jù)報道［16］，低等動物如鳥、兔等，其體內(nèi)代謝尿酸的能力很強，它們不僅可以通過一種尿酸酶直接在體內(nèi)降解尿酸，而且在腎小管近曲重吸收尿酸的功能也很差，導(dǎo)致血漿尿酸水平很低。而相對高等的靈長類動物，比如人、大猩猩，其體內(nèi)不存在尿酸酶，尿酸不能被降解，而且近曲腎小管有著強大的重吸收尿酸功能，導(dǎo)致血漿尿酸水平很高。從進化學(xué)角度來看，提高體內(nèi)尿酸濃度代表了物種進化上的進步。

    3  小結(jié)

    隨著對腎小管內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運研究的深入，更多的腎小管尿酸轉(zhuǎn)運體和轉(zhuǎn)運途徑被發(fā)現(xiàn)。目前，研究的方向已經(jīng)逐漸從對尿酸轉(zhuǎn)運體結(jié)構(gòu)和功能的研究轉(zhuǎn)為對其調(diào)控基因的研究。確定調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運的基因，以及如何通過調(diào)節(jié)該基因以達到調(diào)節(jié)尿酸的轉(zhuǎn)運，是研究的重點。尿酸在腎小管的轉(zhuǎn)運可直接關(guān)系到血尿酸濃度，對其深入研究，可為臨床上痛風(fēng)、高尿酸血癥、遺傳性低尿酸血癥等疾病的治療提供新的思路。

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