心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝的調整策略

作者：龔文輝,石開虎,張飛,徐盛松,趙旭東　　作者單位：安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥
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　　【摘要】 目的：研究心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝的調整策略及年齡、性別、體重與華法林抗凝劑量、療效的關系。方法：回顧192 例心臟機械瓣膜置換術后服用華法林抗凝患者的臨床資料，總結華法林抗凝調整國際標準化比值(INR)的方法，分析年齡、性別、體重和華法林劑量、INR值的關系，觀察其抗凝效果及主要不良反應。結果：1 例患者因過量服用華法林出現顱內出血死亡，1 例過量出現嚴重皮下出血及鼻出血，1 例出現腔隙性腦梗死，2 例單用華法林效果不佳，合用拜阿司匹林后INR可調整到目標范圍，其余患者效果較好，無嚴重出血及血栓形成。結論：心臟機械瓣膜置換術后華法林抗凝維持劑量個體差異較大，與年齡、性別、體重無關;抗凝治療維持INR在1.8～2.5間較為適宜，不增加出血及血栓風險。
　　【關鍵詞】 機械瓣膜置換;華法林;國際標準化比值
　　Abstract ob[x]jective：To study the strategy of warfarin anticoagulation and the relationship between age，gender，body weight and the amount，efficacy of warfarin，after mechanical heart valve replacement.Methods：All the 192 patients who had undergone valve replacement in our hospital were involved in this study.Sum the method of warfarin anticoagulation to adjust the international normalized ratio(INR).Analysis the clinical data of age，gender，body weight，warfarin dose and its INR，and observe its anticoagulant effects and major adverse events.Results：One case of death was due to intracranial hemorrhage using overdose of warfarin，1 case of complication was due to excessive subcutaneous bleeding and severe nasal bleeding，1 patient had lacunar brain stem，2 patients were ineffective using of warfarin alone，but after combination with aspirin the INR could adjust to the target range.Rest of the patients had a good result，with no serious bleeding and thrombosis.Conclusion：There was great individual difference in the doses and coagulation effects of warfarin，independent with age，gender and body weight.To maintain INR at 1.8 to 2.5 is appropriate，which does not increase the risk of bleeding and thrombosis.
　　Key words mechanical valve replacement;warfarin;international normalized ratio
　　心臟機械瓣膜置換術是治療嚴重瓣膜性疾病的有效手段，但機械瓣膜置換術后需終生抗凝，其相關并發(fā)癥防治為一難題。華法林是惟一可用于心臟機械瓣膜置換術后的口服抗凝藥[1]，因此正確掌握華法林的抗凝治療是減少患者換瓣術后并發(fā)癥、提高生活質量的重要環(huán)節(jié)。為了解心臟機械瓣膜置換術后患者應用華法林抗凝的情況，對2006年9月—2008年9月216 例心臟機械瓣膜置換術后患者進行了調查，報告如下。
　　1 資料與方法
　　1.1 一般資料
　　2006年9月—2008年9月行機械瓣膜置換術患者216 例，術后死亡以及各種原因失訪24 例，實際隨訪192 例，男84 例，女108 例，年齡21～62 歲。其中行二尖瓣置換術(MVR)112 例，主動脈瓣置換術(AVR)26 例，二尖瓣、主動脈瓣雙瓣置換術(DVR)54 例。
　　1.2 抗凝治療策略
　　術后第2天拔除心包、縱隔引流管后口服華法林抗凝。首劑華法林(上海信誼制藥廠，每片2.5 mg)3.75～5.00 mg/d，維持量1.25～5.00 mg/d，平均(2.10±0.61) mg/d，每日17：00服藥，住院抗凝時間8～22 d。住院期間每3 d檢驗國際標準化比值(INR)，清晨6：00空腹抽取患者肘正中靜脈血測定其INR，平穩(wěn)后每周1～2次，出院后半個月測1次，以后1個月測1次，連續(xù)2～3次穩(wěn)定可改為3個月測1次，半年測1次?？鼓幐鶕蘒NR值調整，每次增加或減少0.625 mg，即1/4片;如1/4片范圍過大，可間隔交替相鄰劑量，如1片與3/4片交替往往能使血漿凝血酶原測定時間(PT)穩(wěn)定在目標范圍，保持INR在1.8～2.5之間。并根據INR與臨床觀察相結合，制定華法林用量，其標準好達到使患者不僅能夠預防血栓形成和血栓栓塞的發(fā)生，同時無抗凝有關并發(fā)癥的發(fā)生為佳。每次調整劑量之前，應仔細尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應該參考先前一段時間測定的INR數值。如以往INR一直很穩(wěn)定，偶然出現INR增高的情況，只要INR不超過3.5～4.0，可以暫時不調整劑量，3～7 d再查INR，INR測定也不宜過勤，對患者的生活和用藥提出指導意見。
　　2 結 果
　　本組192 例患者隨訪3個月～3年，治療過程中有12 例曾有過月經過多、經期過長史，5 例出現輕度牙齦出血，2 例出現輕度皮下出血點及皮下瘀血;1 例因過量服用華法林出現顱內出血死亡(INR6.5)，1 例出現嚴重皮下出血及鼻出血(INR4.8);1 例出現腔隙性腦梗死(INR1.3);2 例單用華法林效果不佳，合用拜阿司匹林后INR可調整到目標范圍。其余患者效果較好，無嚴重出血及血栓形成。通過調查發(fā)現華法林治療的維持劑量差異較大，本組華法林治療用藥量小0.8 mg/d，大5 mg/d(同時加服拜阿司匹林100 mg/d)。并通過分析發(fā)現，口服華法林維持劑量與年齡、性別、體重無顯著相關性(P>0.05，見表1)。通過對住院期間INR的監(jiān)測，發(fā)現服用華法林治療1周內INR波動較大，服用10 d左右INR才能比較穩(wěn)定?？鼓委熅S持INR在1.8～2.5間較為適宜，且不明顯增加出血及血栓風險。 192 例機械瓣膜置換術患者臨床資料注：通過方差分析各組相比P>0.05。
　　3 討 論
　　口服華法林作為機械瓣膜置換術后的抗凝治療及預防血栓形成，已獲廣泛臨床驗證。華法林屬于香豆素類抗凝藥物，化學結構與維生素K相似，有競爭性拮抗維生素K的作用，使依賴維生素K凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ合成障礙，從而發(fā)揮抗凝作用，半衰期為60～72 h，因此，單純口服華法林達到有效抗栓作用需≥5 d[2]。華法林抗凝治療劑量個體差異較大，且術后個體反應性不一，部分患者術后達到抗凝的有效性可能需更長時間，甚至可延長至術后數周。如果抗凝需求比較緊迫，可加用肝素輔助抗凝;如單用效果不佳可同時服用阿司匹林或潘生丁。華法林治療劑量與中毒劑量非常接近，必須對用藥的抗凝強度進行監(jiān)測，但目前國內外在抗凝標準上尚未完全統(tǒng)一。
　　隨著機械瓣膜制作材料和工藝的不斷改進，人造心臟瓣膜的致血栓性已明顯下降，國內外對機械瓣膜的抗凝要求也趨于低強度抗凝[3～5]。但抗凝不足以導致血栓形成和繼發(fā)性血栓栓塞，而抗凝過量會導致出血等嚴重并發(fā)癥。選擇合適的抗凝劑量可減少或避免抗凝并發(fā)癥的發(fā)生。目前，歐洲和北美機械瓣膜置換術后的佳抗凝強度為INR 2.5～3.5，國內主張的佳抗凝強度為2.0～3.0[6]。本組抗凝治療INR維持在1.8～2.5間，未明顯增加出血及血栓風險。
　　本組12 例曾有過月經過多、經期過長史，5 例出現輕度牙齦出血，2 例出現輕度皮下出血點及皮下瘀血;1 例因過量服用華法林出現顱內出血死亡(INR6.2)，1 例出現嚴重皮下出血及鼻出血(INR3.8)，及時用維生素K1拮抗后治愈;1 例出現腔隙性腦梗死，及時增加華法林劑量并活血化瘀，治療后無肢體癱瘓等嚴重并發(fā)癥;2 例單用效果仍不佳，予華法林5 mg合用拜阿司匹林100 mg/d，INR可調整到目標范圍。女性患者月經期應注意月經量變化;對原有凝血機制障礙或潛在出血病變的患者，應適當降低抗凝強度，警惕出血的發(fā)生。若發(fā)現可能出血先兆時，應盡早檢測PT及INR，避免抗凝過度，必要時停止抗凝治療，以期將出血控制在早期，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。
　　華法林治療劑量與中毒劑量非常接近，必須對用藥的抗凝強度進行監(jiān)測，但目前國內外在抗凝標準上尚未完全統(tǒng)一。以INR為1.8～2.5作為調整術后早期華法林抗凝維持劑量的依據，通過分析發(fā)現，體重、年齡、性別等對術后早期抗凝華法林維持劑量影響不顯著，表明不能單純通過上述指標對華法林劑量進行調整。近來有研究表明，華法林的代謝與遺傳因素密切相關[7]。CYP2C9和VKORC1基因突變導致華法林在體內的代謝過程發(fā)生改變，影響華法林的抗凝效果和給藥劑量?；蛲蛔凅w需要更長的時間才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在相同的劑量下出血的危險也大大增加[8]。國內也已有試驗表明[9]，中國漢族CYP2C9突變者對華法林治療敏感，達穩(wěn)定劑量—效應關系的時間延長，劑量調整困難。如果在用藥前監(jiān)測患者CYP2C9基因型，篩選出突變型者，對其進行個體化用藥，將會降低用藥不足或過量的危險，使華法林用藥更加合理。
　　另外，對于行人工機械瓣膜置換術的患者，抗凝期間還應指導患者慎用干擾抗凝治療的藥物和食物。廣譜抗生素、長效磺胺、水楊酸鈉等可增加抗凝作用，維生素K、苯巴比妥、避孕藥及激素類等會減弱抗凝作用。菠菜、芹菜等可影響華法林作用，故患者不宜長期單一食用以上食物，以免影響抗凝治療效果。
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