手足口病合并腦膜炎的早期預測因素分析

　　作者：施學文1,閆鋼風2,邵雷1　　作者單位：1. 江蘇省泗洪兒童醫(yī)院兒童感染科(江蘇泗洪 223900)，2. 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 PICU (上海 200032)

　　摘要： 目的 分析手足口病合并腦膜炎的早期預測因素，并探討避免重復進行腰椎穿刺的可行性。方法 將2010至2012年住院治療的 375 例手足口病患兒，根據(jù)病情分為合并腦膜炎組 174 例和常規(guī)組 201 例，總結(jié)兩組病例的臨床表現(xiàn)及特點，發(fā)現(xiàn)有價值的手足口病合并腦膜炎的早期臨床特征性指標，對腦膜炎危險因素行單因素和多因素Logistic回歸分析。結(jié)果 手足口病合并腦膜炎的 26 項單因素分析中，9 項指標具有統(tǒng)計學意義 (P <0.05);該 9 項指標均被選入Logistic逐步回歸方程;多因素分析提示，年齡 <36 月、發(fā)熱 >3 d 且熱峰逐漸升高、精神軟弱、嘔吐、驚跳、肢體抖動是手足口病合并腦膜炎的獨立風險因素。具有 1 項及以上風險因素的患兒合并腦膜炎的概率為77.52% (169/218)，陽性預測值為77.52%，陰性預測值為96.82%，靈敏度為97.13%，特異度為75.62%，診斷符合率為85.6%。結(jié)論 具備 1 項或多項危險因素的患兒應高度警惕合并病毒性腦膜炎;不具備危險因素者，若重復進行腰穿復查，盲目延長療程，無臨床意義。
　　關鍵詞： 手足口病; 腦膜炎; 危險因素; 腰椎穿刺; 兒童

　　Risk factor analysis of hand-food-mouth disease complicated by aseptic meningitis SHI Xue-wen1, YAN Gang-feng2,SHAO Lei1 (1. Sihong Children’s Hospital, Sihong 223900, Jiangsu, China; 2. Children’s Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai 200032, China)

　　Abstract: ob[x]jective To investigate the risk factors in children with hand-foot-mouth disease (HFMD) complicated by aseptic meningitis, and to explore the feasibility of avoiding repeated lumber puncture. Methods A total of 375 inpatients with HFMD from 2010 to 2012 were enrolled in this study. They were divided into aseptic meningitis group (174 cases) and control group (201 cases without aseptic meningitis) according to their conditions. The clinical features were summarized, and the valuable early specific characteristics of aseptic meningitis were investigated. The results were statistically analyzed by single factor and multiple factors between aseptic meningitis group and control group. Results In the single factor analysis, 9 of 26 indexes were obviously significant (P<0.05). Multivariate analysis of these 9 indexes revealed that age younger than 36 months,catching fever over 3 days and gradually increased thermal peak, fatigue, vomiting, frequently trembling limb and easily being frightened were major risk factors for HFMD with aseptic meningitis. The probability of children with HFMD complicated by aseptic meningitis is 77.52% (169/218) when more than one index was presented. Positive and negative predictive values were 77.52% and 96.82% . Sensitivity, specificity and agreement were 97.13%, 75.62% and 85.6%, respectively. Conclusions The patients with risk factors should be highly vigilant against HFMD with aseptic meningitis. It is no need to repeat lumberpuncture and prolong course of therapy to ones without risk factors.

　　Key words: hand-food-mouth disease; aseptic meningitis; risk factor; lumber puncture; child

　　手足口病 (HFMD) 是腸道病毒引起的兒童期常見急性傳染病之一，多發(fā)生于 5 歲以下的嬰幼兒，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱和手足、口腔等部位的皮疹、潰瘍，個別患者可并發(fā)心肌炎、肺水腫、腦膜炎等致死性并發(fā)癥。根據(jù)HFMD診療指南早期預測HFMD患兒是否合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為診治的關鍵環(huán)節(jié)。HFMD合并腦膜炎住院治療的療程及是否需要多次復查腦脊液臨床尚無統(tǒng)一認識?，F(xiàn)對我院2010至2012年 375 例HFMD病例進行回顧性分析，探討HFMD合并腦膜炎的早期危險因素，并對HFMD合并腦膜炎的出院標準以及避免重復腰穿的可行性進行探討。
　　1 對象與方法
　　1.1 研究對象

　　以我院2010至2012年收治并確診為HFMD的患兒作為研究對象。納入標準：①符合HFMD診斷標準[1];②住院時間≥24 h;③無其他嚴重系統(tǒng)性疾病;④相關資料齊全者。剔除標準：①伴有其他嚴重疾病者;②入院后 24 h 死亡或家長放棄治療;③未能按照相關規(guī)范進行輔助檢查以及監(jiān)測者;④監(jiān)護人拒絕調(diào)查者。
　　共納入符合條件的研究對象 375 例，其中男 274例，女 101 例;年齡 6 個月～13 歲，平均 (18±6) 月，其中 <3歲 192 例，3~5 歲 133 例，>5 歲 50 例;死亡 2 例 (均為男性)。根據(jù)患兒臨床及輔助檢查結(jié)果，將患兒分為腦膜炎組和對照組。對照組：為無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的手足口病患兒，共 201 例，其中男 111 例、女 90 例，漢族 189 例(94.0%)，平均年齡 (31±8) 月，起病至就診時間中位數(shù)為2.0 d (0.5～3.5 d);腦膜炎組：為經(jīng)腦脊液檢查確診為合并腦膜炎患兒，共 174 例，其中男 103 例、女 71 例，漢族167 例 (98.8%)，平均年齡 (14±4) 月，起病至就診時間中位數(shù)為 2.1 d (0.5～3.7 d)。兩組患兒性別、民族、起病至就診時間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.60、0.74，Z =0.99，P 均>0.05)。本研究通過倫理委員會的審批，且取得了所有研究對象監(jiān)護人的知情同意。
　　HFMD合并腦膜炎的診斷標準：①HFMD患兒腦脊液檢查外觀清亮，壓力增高，白細胞計數(shù) >10×106 /L，分類以單核細胞為主，蛋白正?；蜉p度增多，糖和氯化物正常;②頭顱磁共振成像無明顯異常，腦電圖正?；蜉p度異常;③伴或不伴發(fā)熱，精神軟弱，嘔吐，驚跳，肢體抖動，癱瘓，肌無力，抽搐，意識障礙，腱反射減弱或消失，腦膜刺激癥陽性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。
　　1.2 方法

　　根據(jù)HFMD診療指南初步確定與HFMD合并腦膜炎有關的危險因素[1]：年齡，高熱不退，發(fā)熱>3 d 且熱峰逐漸升高，精神軟弱，嘔吐，驚跳，肢體抖動，癱瘓，肌無力，抽搐，意識障礙，腱反射減弱或消失，腦膜刺激癥陽性，面色蒼白，心率增快，四肢末梢涼，血壓異常，大汗淋漓，呼吸困難或節(jié)律不整，發(fā)紺，肺部濕啰音，血白細胞總數(shù)、C反應蛋白(CRP)定量、血糖、心電圖、腦電圖異常共 26 項因素。
　　1.3 統(tǒng)計學分析
　　采用SPSS 17.0軟件包進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗;計量資料以均數(shù)±標準差( ±s )表示，組間比較采用t 檢驗或秩和檢驗;對發(fā)生腦膜炎的影響因素先進行單因素分析，篩選出有統(tǒng)計學意義的變量，再進行Logistic回歸分析，計算OR 值，建立主效應模型。P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　2 結(jié)果

　　2.1 腦膜炎發(fā)生的單因素分析
　　對兩組HFMD患兒合并腦膜炎的危險因素進行單因素分析，剔除在普通組中發(fā)生率較少的因素：大汗淋漓、呼吸困難或節(jié)律不整、發(fā)紺、癱瘓、肌無力、意識障礙，有統(tǒng)計學意義的因素主要有年齡、高熱不退、發(fā)熱超過 3 d 且熱峰逐漸升高、精神軟弱、嘔吐、肢體抖動、驚跳、四肢末梢涼共 9 項。見表 1。
　　2.2 發(fā)生腦膜炎危險因素的Logistic回歸分析將單因素分析篩選出來的 9 個變量作為自變量，進行Logistic逐步回歸分析。用二值Logistic逐步回歸，前進法，α =0.05，6 個變量終納入佳回歸方程，為年齡、發(fā)熱 >3 d 且熱峰逐漸升高、精神軟弱、嘔吐、肢體抖動、驚跳。其主要參數(shù)見表 2。建立HFMD發(fā)生腦膜炎的危險因素主效應模型，模型具有統(tǒng)計學意義。
　　2.3 風險因素預測價值評價
　　獨立風險因素單獨或合并出現(xiàn)時對HFMD患兒合并腦膜炎診斷評價分析顯示，不具有任何獨立風險的患兒 157 例中，5 例發(fā)生腦膜炎(3.18%，5/157);具備 1 項及以上風險因素的患兒合并腦膜炎的概率為77.52%(169/218)，陽性預測值為77.52%，陰性預測值為96.82%，靈敏度為97.13%，特異度為75.62%，診斷符合率85.6%。見表 3。
　　3 討論

　　HFMD的主要嚴重并發(fā)癥包括腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、神經(jīng)源性肺水腫和循環(huán)衰竭。其主要死因為神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，進入肺水腫和循環(huán)衰竭階段病死率高達83%。根據(jù)HFMD分期治療的原則，如何早期發(fā)現(xiàn)第二期患兒并予以積極處理為降低病死率的關鍵。衛(wèi)生部在2008年以及2010年出臺的兩個HFMD診療指南，對國內(nèi)HFMD的規(guī)范化診療產(chǎn)生了深遠的影響，對危重患兒的診治具有很高的指導意義，但對于每個癥狀、體征在病情評價中的地位和價值闡述的尚不夠具體。據(jù)新加坡和中國臺灣地區(qū)經(jīng)驗，發(fā)熱持續(xù) 3 d以上、體溫超過 39 ℃、頭痛、精神差、嘔吐、驚厥是發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的高危指標[2,3]，但是該病患兒多數(shù)為小嬰兒，一般不能自述頭痛，出現(xiàn)驚厥的病例也較少，上述經(jīng)驗作為臨床上早期預警指標并不利于操作。本研究以HFMD常見的并發(fā)癥無菌性腦膜炎為切入點，通過逐級篩選共得出HFMD合并腦膜炎的危險因素 6 項，年齡 < 3 歲、發(fā)熱超過 3 d 且熱峰逐漸升高、精神軟弱、嘔吐、肢體抖動、驚跳是手足口病合并腦膜炎的獨立危險因素。
　　本研究中，患兒精神軟弱定義為睡眠時間超過平時睡眠時間的50%和 (或) 進食量下降50%。值得注意的是，精神軟弱與HFMD合并腦膜炎的相關性非常高。本研究發(fā)現(xiàn)HFMD患兒只要發(fā)現(xiàn)精神軟弱或萎靡伴有發(fā)熱，合并腦膜炎的概率近乎，這與喻文亮等[4]的報道基本一致，提示臨床醫(yī)師應高度關注這一特點并且予以積極處置。有研究揭示了EV71的精確結(jié)構(gòu) [5,6]，目前國內(nèi)外研究傾向于EV71感染以及擴散途徑與脊髓灰質(zhì)炎類似，多通過逆向軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入中樞，HFMD患兒出現(xiàn)嗜睡(精神軟弱)一般提示顱內(nèi)高壓的存在，上述特點提示患兒腦實質(zhì)尤其是網(wǎng)狀系統(tǒng)的損害可能早于腦膜受累，是否為EV71特殊的感染以及擴散途徑作用的結(jié)果，值得臨床進一步研究。
　　本研究中，HFMD合并腦膜炎的患兒出現(xiàn)高熱不退者并不多，Logistic分析顯示發(fā)熱超過 3 d 且熱峰逐漸升高為HFMD合并腦膜炎的獨立危險因素。本組中 2 例死亡病例在病初均表現(xiàn)為中低熱，但熱峰逐漸升高，終合并神經(jīng)源性肺水腫死亡，應引起足夠重視。有研究證實，新生兒由于帶有母親血清抗體，44%具有EV71抗體，但 1 個月后會迅速下降，l~23月齡的嬰幼兒EV71抗體陽性率僅為0.8%，與HFMD好發(fā)年齡段相吻合[7,8]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，年齡越小合并腦膜炎的概率相對越高。嘔吐以及四肢抖動亦為HFMD合并腦膜炎的重要危險因素。
　　國內(nèi)部分醫(yī)院對HFMD合并腦膜炎采用多次腦脊液檢查方法判斷病情好轉(zhuǎn)以及能否出院。由于HFMD主要合并無菌性腦膜炎，有研究表明，HFMD腦脊液中的白細胞數(shù)目的高低與病情危重程度之間無統(tǒng)計學意義[9,10]。臨床上對于極少數(shù)懷疑存在神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的病例重復行腦脊液檢查，主要目的是尋找診斷依據(jù)，對于病情危重程度的判斷價值不大，對單純合并腦膜炎的患兒重復進行腦脊液檢查亦無必要。本研究發(fā)現(xiàn)，上述預測指標對HFMD合并腦膜炎的早期預測效果非常好，具有 1 項及以上危險因素對于HFMD合并腦膜炎的陰性預測率達到96.82%，提示不具備危險因素的患兒合并腦膜炎的概率非常低 (3.18%);隨著危險因素的增多對HFMD合并腦膜炎的陽性預測率明顯升高，同時具備 4 項及以上危險因素對HFMD合并腦膜炎的陽性預測率為，可能與同時具備 4 項以上危險因素的病例數(shù)量較少有關。臨床亦發(fā)現(xiàn)，HFMD恢復期腦脊液細胞很快恢復正常，復查結(jié)果與臨床癥狀、體征完全吻合。由此可見，風險預測指標可以比較清晰的對腦膜炎的診斷及病情轉(zhuǎn)歸進行判斷，并不一定需要多次行腦脊液檢查。本院及復旦大學附屬兒科醫(yī)院對于單純HFMD合并腦膜炎的患兒均在體溫正常 48 h、生命體征穩(wěn)定、精神狀態(tài)良好標準下給予出院隨訪，縮短平均住院時間，并未發(fā)現(xiàn)病情反復的病例，對于HFMD合并腦膜炎的患兒是否需要多次復查腰穿值得商榷。
　　本研究所涉及的主要是HFMD常見的并發(fā)癥無菌性腦膜炎，對于其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥腦炎、腦脊髓炎、腦干腦炎因為病例數(shù)量的限制未作深入研究，其他癥狀以及輔助檢查對于HFMD嚴重并發(fā)癥的預測意義、HFMD合并腦膜炎的診療規(guī)范及療程仍值得臨床深入探討。
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