胃腸間質(zhì)瘤治療進(jìn)展

        胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是免疫表型上CD117染色陽性、遺傳學(xué)上存在頻發(fā)c-kit基因突變、組織學(xué)上富于梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞為特征的胃腸道間葉源性腫瘤。
        目前，百萬人發(fā)病率約為9--14例.GIST作為一類特殊類型的腫瘤越來越受到關(guān)注，在治療上也有了很大的進(jìn)展，本文就GIST的治療進(jìn)展做一綜述。
         一、GIST的手術(shù)治療 外科手術(shù)切除、尤其性R。切除術(shù)是目前的手段。GIST的手術(shù)切除要求必須完整切除腫瘤，避免術(shù)中腫瘤破裂、出血，防止醫(yī)源性播散。有研究顯示，腫瘤完整切除、切緣陰性的情況下，患者術(shù)后5年生存率可達(dá)42%，而未達(dá)到切除的患者5年生存率僅9%。如果術(shù)中出現(xiàn)腫瘤破裂或出血，術(shù)后復(fù)發(fā)率會大大增加，幾乎達(dá)通常情況下，GIST有包膜，與周圍臟器界限清楚，相對而言，手術(shù)切除難度不大;而且與其他惡性腫瘤不同，GIST切除的安全切緣為1cm，手術(shù)也無需行淋巴結(jié)清掃。因此，腹腔鏡手術(shù)切除GIST具有一定優(yōu)勢。如果腫瘤體積較小、無其他臟器侵犯以及腫瘤位置合適，可以優(yōu)先考慮行腹腔鏡手術(shù)治療如果腫瘤位置位于直腸或食管，為了保全肛門功能或者縮小手術(shù)創(chuàng)傷，可以考慮行6-12個月新輔助化療，以期降低手術(shù)風(fēng)險、保全臟器功能。 腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險的高低，主要與腫瘤核分裂像、腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤破裂以及基因變異情況等因素有關(guān)。現(xiàn)在較常用的復(fù)發(fā)風(fēng)險評價系統(tǒng)有兩種，一種是2006年Miettinen等一’3」根據(jù)腫瘤大小、核分裂像和腫瘤位置確定復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估系統(tǒng)(參見本期211頁表2);另一種是LICC的評估系統(tǒng)，見表1-`":相比這兩種評估系統(tǒng)，前者有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其有效性，應(yīng)用也更普遍。近，有研究發(fā)現(xiàn)，染色體不穩(wěn)定性也與腫瘤復(fù)發(fā)有密切關(guān)系，可以作為術(shù)后輔助治療的參考因素之一.但是此結(jié)論還處于研究階段。 
        二、GIST的靶向治療 伊馬替尼在GIST中的應(yīng)用具有里程碑式的意義，值GIST的治療由原來的單純手術(shù)治療發(fā)展為靶向治療聯(lián)合手術(shù)治療的模式，大大提高了患者的生存期，實(shí)現(xiàn)了GIST創(chuàng)綜合性、個體化的治療模式。 性手術(shù)切除后，仍有復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，尤其高危患者，復(fù)發(fā)率更高。有研究顯示，對于高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，女「果不接受任何治療，術(shù)后復(fù)發(fā)率可達(dá)66%。目前，針對壓手術(shù)期的靶向治療進(jìn)行了多項(xiàng)臨床研究，例如美國}fACOSOGZ9000}Z9001研究，歐洲的EORTC62024,RTOG0132和SSGXVIII研究等。這些研究不但對GIST圍手術(shù)欺的治療策略、且對于個體化治療的推動也起到了關(guān)鍵作用。 在這些臨床研究中，對不同類型GIST的治療效果進(jìn)行了亞組分析，為個體化的治療提供了重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 ACOSOG29000是一項(xiàng)多中心II期臨床研究，入組107例行R。切除、CD117陽性且有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的病例，其術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率為61%}}6}。隨后的ACOSOG29001是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照)11期臨床研究，人組713例患者，CD117陽性，均接受R。切除;隨機(jī)分為試驗(yàn)組(伊馬替尼400mg/d)和對照組(安慰劑)，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組1年后復(fù)發(fā)率分別為2%和17%，無進(jìn)展生存率分別為98%和83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0001)"。但是，在停止治療后，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率明顯上升。因此，研究者認(rèn)為，應(yīng)該延長術(shù)后伊馬替尼治療時間。 SSGXVIII是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究，其比較了伊馬替尼治療1年和3年對GIST術(shù)后高?；颊哳A(yù)后的影響‘si。研究結(jié)果顯示，術(shù)后接受36個月伊馬替尼治療與僅接受12個月的治療組相比，5年無進(jìn)展生存率分別為65.6%和47.9%(P=0.0001),5年總生存率分別為92%和81%(P=0.019)，前者顯著提高了無進(jìn)展生存率和總生存率;研究結(jié)果提示，對于高危患者，在接受R。切除后，應(yīng)該行3年術(shù)后輔助治療。 通過上述幾項(xiàng))I(期臨床研究，Joensuu等[is〕和Corless等”二還對不同分子亞型腫瘤對輔助治療的效果進(jìn)行了相關(guān)研究，得出以下結(jié)論:(1)對于外顯子11突變的GIST患者，接受1年伊馬替尼輔助治療可以提高其無進(jìn)展生存率;接受3年輔助治療患者可以進(jìn)一步提高無進(jìn)展生存率和總生存率。(2)對于外顯子9突變的GIST患者，無論是術(shù)后接受1年還是3年伊馬替尼輔助治療，并未帶來生存獲益，也沒有降低其復(fù)發(fā)率。但這些研究中，外顯子9突變的病例數(shù)很少，所以，結(jié)論的可信度并不高。有研究者建議，考慮到外顯子9突變的患者復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差，對其予以800mg/d伊馬替尼的輔助治療。但目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其效果，故這部分患者的輔助治療方案還有待于進(jìn)一步研究。(3)對于PDGFR。突變的GIST患者，可以從1年伊馬替尼輔助治療中獲得生存受益。但是SSGXVllI研究沒有對此進(jìn)行亞組分析，延長輔助治療時間是否可以使這部分患者受益還不清楚。(4)對于PDGFR。錯義突變在D842V上的GIST患者ACOSOG研究顯示其預(yù)后良好，而且對伊馬替尼存在原發(fā)耐藥，所以，建議這類患者術(shù)后不進(jìn)行輔助治療。(5)對于突變位于外顯子13,14,17或18的GIST患者，由于在上述臨床研究中病例數(shù)少，無法得到可信度高的結(jié)論，目前對于輔助治療的意見也不一致。(6)對于野生型的GIST病例，在研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助治療((1年對比安慰劑，3年與1年比較)沒有降低復(fù)發(fā)率。同樣，由于病例數(shù)少、對照組復(fù)發(fā)率低等因素，也降低了結(jié)果的可信度。 
        三、進(jìn)展期GIST的靶向治療 現(xiàn)有的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST的有效率為50%-70%，中位無進(jìn)展生存期2426個月，中位總生存期為5年，有25%的病例生存期超過9年這些數(shù)據(jù)充分說明了伊馬替尼對進(jìn)展期GIST的有效性。 與以往化療效果相比，伊馬替尼在中位生存期上提高了300%，在5年和10年生存率上也提高了1倍。但是，仍有大約50%的GIST患者在2年后出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或者進(jìn)展。 2000年，首例GIST患者接受伊馬替尼治療有效iui。之后，歐洲癌癥研究和治療組織(EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)開展了早期的I期臨床研究，其人組36例GIST患者，接受伊馬替尼治療后，PR53%,SD19%,PD11%}}}。此研究證實(shí)了伊馬替尼的安全性和有效性隨后，通過大樣本病例進(jìn)一步研究伊馬替尼的有效性、安全性和劑量要求得11期臨床研究也順利開展fz}l。美國和芬蘭的B2222多中心、隨機(jī)、且期臨床研究納人147例手術(shù)不可切除或者轉(zhuǎn)移的GIST患者，隨機(jī)分為兩組，分別為伊馬替尼400mg/d組和600mg/d組。其結(jié)果顯示，兩組比較生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)`'}。經(jīng)過長期隨訪，近期更新結(jié)果顯示，其中位無進(jìn)展生存期為24個月，中位生存期為56個月iii。也正是這個B期臨床研究的結(jié)果，美國和歐洲批準(zhǔn)伊馬替尼可用于治療手術(shù)不可切除或轉(zhuǎn)移的GIST病例。 
       

        隨后，來自歐洲和美國的兩項(xiàng)111期臨床研究比較了不同劑量伊馬替尼的效果。EU-AUS研究共納人946例手術(shù)不可切除或者轉(zhuǎn)移的GIST患者，隨機(jī)分為伊馬替尼400mg/d組和800mg/d組，結(jié)果顯示，兩組間總有效率和生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步分析，對于kit基因外顯子9突變的病例，接受800mg/d治療劑量后，能夠獲得更長的無進(jìn)展生存和總生存期Cu,zs-asi。美國S0033研究納人746例手術(shù)不可切除或轉(zhuǎn)移的GIST患者，也隨機(jī)分為伊馬替尼400mg/d組和800mg/d組，結(jié)果同樣顯示兩組間有效率、無進(jìn)展生存期和總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)}'}}。隨后，研究者把這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)納人到me[x]ta分析中，結(jié)果顯示，高劑量組中位無進(jìn)展生存期較長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而總生存期兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)I}07。對于kit基因外顯子9突變的病例，高劑量伊馬替尼可以提高有效率，延長無進(jìn)展生存期;對于kit基因外顯子11突變和野生型GIST患者，高劑量組沒有顯示出優(yōu)勢。故NCCN指南和歐洲ESMO指南基于此研究的結(jié)果，kit基因外顯子9突變的GIST患者接受800mg/d伊馬替尼治療，而其他類型接受400mg/d治療劑量。 除了對伊馬替尼治療劑量進(jìn)行研究以外，來自法國的BFR14研究對伊馬替尼的治療持續(xù)時間進(jìn)行了研究。 BFR14研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)111期臨床研究。本研究結(jié)果顯示，患者在接受1,3和5年治療后，中位無進(jìn)展生存期分別為5.7,6.3和12.2個月，且持續(xù)不間斷地治療其效果要優(yōu)于間斷治療的效果。因此，歐美國家的臨床指南建議，伊馬替尼治療要一直持續(xù)到疾病進(jìn)展或者無法耐受。
         綜上，隨著臨床研究的進(jìn)展和分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，GIST靶向治療也越來越精細(xì)化。對于進(jìn)展期GIST患者，kit基因外顯子11突變應(yīng)給予400mg/d的治療劑量;而外顯子9突變患者應(yīng)接受800mg/d的治療劑量。研究者同樣發(fā)現(xiàn)，對于PDGFRa突變的病例也要區(qū)別對待，其對靶向治療的反應(yīng)也不同。對于PDGFRa-D842V突變的病例，其中位無進(jìn)展生存期僅有2個月，而對于其他類型PDGFRa突變患者，其中位無進(jìn)展生存期為20個月「3a。對于野生型GIST,前文所述的me[x]ta分析結(jié)果顯示，其無進(jìn)展生存期和總生存期比kit基因外顯子11變異的病例差。到底這些罕見類型的進(jìn)展期GIST病例應(yīng)該采取何種靶向治療?不同變異類型之間是否應(yīng)該區(qū)別對待?這都需要進(jìn)一步研究來確定。 四、新輔助靶向治療
新輔助靶向治療主要用于臨界性可切除的GIST病例，一方面可以幫助保留器官功能;另一方面可以降低手術(shù)風(fēng)險，縮小手術(shù)范圍，實(shí)現(xiàn)腫瘤R。切除[f35'。通過新輔助靶向治療，腫瘤體積和血管豐富程度都會有所下降，降低了術(shù)中腫瘤破裂、出血的風(fēng)險，從而降低了腫瘤播散的概率〔3638'。
        目前，新輔助靶向治療主要用于直腸和十二指腸GIST，目的是保留肛門功能和縮小手術(shù)范圍、降低手術(shù)風(fēng)險}39}oRTOG0132研究是一項(xiàng)評價伊馬替尼新輔助靶向治療有效性和安全性的且期臨床研究。本研究人組63例原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GIST患者，術(shù)前行8一12周伊馬替尼(600mg/d)治療，然后行手術(shù)治療，術(shù)后再行2年伊馬替尼治療;新的結(jié)果顯示，在2年輔助治療結(jié)束后，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的比例很高側(cè)。因此，研究者建議，對于中、高危風(fēng)險患者，應(yīng)該考慮延長輔助治療時間。 需要我們注意的是，很多人組的病例在接受新輔助治療前沒有取得病理標(biāo)本，無法知曉基因變異類型，給患者的個體化治療帶來了困難。因此，在新輔助化療初期，必須進(jìn)行監(jiān)測，其中代謝成像(PET)技術(shù)是目前比較理想的監(jiān)測手段叫。通過早期監(jiān)測，識別基因突變的類型，有助于指導(dǎo)治療。有研究顯示，對于那些新輔助治療效果較好的患者，其R。切除率高，術(shù)后生存期較長(az}
        新輔助治療持續(xù)時間的問題，還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn)。目前，NCCN指南建議對于臨界可切除或手術(shù)風(fēng)險較大的GIST，使用新輔助治療所治療時間為4-6個月，同時需監(jiān)測治療效果。如果疾病進(jìn)展，需考慮手術(shù)或者二線藥物治療。 總結(jié)GIST是個成功接受靶向治療的實(shí)體腫瘤。伊馬替尼的應(yīng)用大大改善了GIST患者的生存情況。隨著研究的進(jìn)一步開展，建立在分子生物學(xué)分型基礎(chǔ)上的個體化治療也得到越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。手術(shù)治療是GIST的基石，必需嚴(yán)格遵守?zé)o瘤原則，盡可能實(shí)現(xiàn)Ro切除，才能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。目前，靶向治療不僅用新輔助和輔助治療，還廣泛應(yīng)用于晚期患者的姑息治療。一線治療藥物以伊馬替尼為主，對于存在原發(fā)耐藥和無法耐受的患者，二線治療藥物蘇尼替尼的治療效果也十分可喜，其他的新型、多靶點(diǎn)藥物也在研發(fā)當(dāng)中。 我國在GIST治療方面一直處于探索階段，很多研究者在汲取了西方治療經(jīng)驗(yàn)的同時，也針對我國的具體情況，對靶向治療的用藥時間、劑量等方面進(jìn)行了研究分析，并制定了我國的GIST治療指南，提高了我國GIST治療的規(guī)范性和標(biāo)準(zhǔn)化。盡管目前對于圍手術(shù)期治療和姑息治療還存在很多疑問，還有很多觀點(diǎn)沒有達(dá)成共識，但隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，相信在不久的將來，GIST的治療將邁向規(guī)范性、個體化的綜合治療模式。
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