再生障礙性貧血白血病病變4例臨床分析

          再生障礙性貧血(AA)是多種病因引起的以造血干細胞數(shù)量減少和質的缺陷為主所致的造血衰竭，導致骨髓造血組織顯著減少，骨髓中無惡性細胞浸潤，無廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增生，以全血細胞減少為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。少部分患者病程中轉變?yōu)楣撬柙錾惓＞C合征(MD S)、急性髓性白血病(AML)等克隆性疾病，雖然其惡性變機制尚無定論，但也越來越引起關注，本文報告了4例AA轉變急性白血病。

          1資料與方法

          1.1 一般資料：長期隨訪AA 4例，4例均為我院長期隨訪患者，符合再生障礙性貧血及白血病診斷標準[1]，重癥AA 2例，非重癥AA 2例;男女各2例。初診AA時年齡15～28歲，AA 診斷至白血病轉變時間分別為10個月、1年8個月、1年7個月、9年。無化學物質及射線接觸史。4例染色體檢查未見異常。

          1.2 AA治療方案：4例AA診斷后給予雄性激素治療，其中3例接受司坦唑醇2 mg 3次/d，1例安雄，此例同時接受環(huán)孢素及抗胸腺淋巴細胞球蛋白(ATG)治療，兔ATG 3.5 mg/(kg.d)，第1~5天，同時給予地塞米松預防過敏反應，接受了重組人粒細胞刺激因子、重組人促紅細胞生成素治療9個月，1例雄性激素治療同時給予環(huán)孢素治療及粒細胞刺激因子治療。環(huán)孢素劑量：3～5 mg/(kg.d)，分早晚2次口服。

          1.3 MDS-RAEB或急性髓性白血病變后治療：例1采用標準DA方案誘導治療;例2診斷MDS-RAEBⅡ給予CHG(阿糖胞苷、高三尖杉酯堿、粒細胞刺激因子)方案化療，第3周復查骨髓原幼單核細胞17%，此后轉變?yōu)榧毙苑橇馨图毎籽∥丛倩?例3給予CHG方案化療，復查骨髓提示無效，因同時伴有骨髓纖維化，此后未再化療;例4給予去甲氧柔紅霉素10 mg/d，第1~3天，阿糖胞苷100 mg/12 h，第1~7天，化療后骨髓抑制40 d，后死于重癥肺炎;4例患者均給予對癥支持治療。

          2結果
 

          2.1 AA治療方案對再障患者白血病變的影響：4例AA患者的治療及白血病轉化過程詳見表1。 例1單純雄性激素治療后病情無好轉，10個月后復查骨髓轉變?yōu)榧毙苑橇馨图毎籽 5，例2司坦唑醇治療1年，血紅蛋白穩(wěn)定在(64～80)g/L，白細胞(2.6～3.2)×10 9/ L ，血小板(20～46)×109/L，停用一切藥物，9年后因乏力顯著加重，血紅蛋白穩(wěn)定在 39 g/L，白細胞3.2×109/L，血小板9×109/L，骨髓增生活躍，原幼單核細胞11.5 %，診斷MDS-RAEBⅡ，4個月后復查骨髓原幼單核細胞57%，提示轉化為急性非淋巴細胞白血病M5。例3、例4治療過程中血紅蛋白由低46 g/L、49 g/L分別升到113 g/L、106 g/L，白細胞及中性粒細胞接近正常，血小板(26～69)×109/L，骨髓三系明顯病態(tài)造血，粒紅比值倒置。4例患者均接受對癥支持治療，包括紅細胞或(和)血小板輸注，有感染者給予抗感染藥物治療，2例曾應用至少3個月的粒細胞刺激因子，1例應用促紅細胞生成素9月余。2.2 化療療效評估：化療后2~3周骨髓穿刺評估化療療效，4例患者化療指數(shù)<20%。4例患者自診斷MDS或白血病后生存期≤6個月。

          3討論
          隨著醫(yī)療技術的發(fā)展及治療手段的提高，AA患者的長期生存率得到明顯的提高，但近年發(fā)現(xiàn)，AA患者向MDS和(或)白血病轉化的發(fā)生率也在逐漸增加，據(jù)統(tǒng)計，AA患者10年內(nèi)克隆改變率為5%~15%。AA患者出現(xiàn)克隆性改變可能與造血干細胞/造血祖細胞(HST/HPC)內(nèi)在缺陷、造血微環(huán)境的影響及治療干預等多方面均有關。 有學者發(fā)現(xiàn)，無論免疫抑制治療是否緩解，AA患者骨髓集落形成都明顯少于正常對照組，且治療緩解者長期骨髓培養(yǎng)細胞數(shù)量也顯著減低。端粒酶縮短也是導致HST基因不穩(wěn)定的原因之一。Vulliamy 等[2]通過研究發(fā)現(xiàn)，少部分患者出現(xiàn)端粒酶基因突變，尤其是在疾病晚期階段。端粒酶基因的穩(wěn)定能防止HSC隨著細胞衰老引起的DNA端粒縮短，而后者是形成骨髓增生異常綜合征(MDS)的原因之一。體外研究證實，雄性激素通過雌二醇受體結合而增加人CD34+造血干細胞端粒酶活性，進而改善AA患者的HSC/HPC遺傳不穩(wěn)定性[3]。因此，加用雄性激素可以降低AA患者進展為MDS/急性髓性白血病的比例[4]。 基于患者HSC自身紊亂的前提下，造血微環(huán)境的異常也是導致克隆性疾病的一個重要的因素。正常HSC與突變后HSC在AA異常的造血微環(huán)境的選擇壓力下，存活者多為突變細胞。AA患者體內(nèi)存在的細胞因子紊亂，導致了正常HSC對細胞因子的敏感性及凋亡增加。腫瘤學家認為，選擇壓力的存在比高頻率的突變更易篩選出腫瘤細胞。骨髓衰竭本身就造成了巨大的克隆選擇壓力[5]。 使用免疫抑制治療、骨髓移植及造血刺激因子均對AA患者造血克隆改變有影響。有研究表明：AA患者發(fā)生克隆演變的危險因素包括年齡、疾病嚴重程度，長期應用粒細胞刺激因子、促紅細胞生成素、免疫抑制劑環(huán)孢素、ALG/ATG 等[6-7]。 本文報道的4例患者，自診斷AA到克隆性演變歷時10個月到9年余不等。該4例患者患病前及治療過程中均無射線、毒物及化學制劑接觸史。與國內(nèi)李星鑫等[8]報道有所不同。該4例患者中2例單純接受了雄激素治療，2例同時接受免疫抑制劑及細胞刺激因子治療。故考慮AA患者體內(nèi)存在有缺陷的HSC/HPC或異常造血克隆可能是其根本原因。AA患者一旦出現(xiàn)克隆改變，無論采取何種化療方案都為無效，化療后血細胞減少嚴重，而且很難恢復，預后極差。

          1 張之南,沈悌. 血液病診斷及療效標準[M].北京:科學出版社,2007.19.
 

          2 Vulliamy T,Marrone A,Dokal I. Association between aplastic anaemia and mutations in telomerase RNA[J].The Lancet,2002,(9324):2168.
 

          3 Young N S,Calado R T,Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia[J].Blood,2006,(08):2509.、
 

          4 Socie G,Henry-Amar M,Bacigalupo A. Malignant tumors occurring after treatment of aplastic anemia[J].New England Journal of Medicine,1993,(16):1152.
 

          5 Bagby G C,Meyers G. Myelodysplasia and acute leukemia as late complications of mar row failure:future prospects for leuke-mia prevention[J].Hematology/oncology clinics of North Ameri-ca,2009,(02):361.
 

          6 Kojima S,Ohara A,Tsuchida M. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children[J].Blood,2002,(03):786.
 

          7 Saracco P,Quarello P,Lori AP. Cyclosporin A response and dependence in children with acquired aplastic anemia:a multi-centre retrospective study with long-term observation follow-up[J].British Journal of Haematology,2008,(02):197.
 

          8 李星鑫,葛美麗,施均. 獲得性再生障礙性貧血惡性克隆性演變的長期隨訪研究[J].中華血液學雜志,2011,(07):463.