ASCO大咖評談 | 應(yīng)志濤教授：抗CD19/CD20 CAR-T在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者治療中展現(xiàn)出較好的療效與安全性

盡管嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞療法在B細(xì)胞惡性腫瘤中展現(xiàn)出不錯的療效，但仍有相當(dāng)一部分B細(xì)胞白血病和淋巴瘤患者對CD19 CAR-T細(xì)胞療法無效或在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。CAR-T細(xì)胞持久性差和CD19抗原逃逸是影響CAR-T細(xì)胞療法緩解持久性的兩個關(guān)鍵因素?；诖?，來自美國的Sarah Marie Larson等學(xué)者開展了一項I期試驗，通過原始/記憶T細(xì)胞（T_N/MEM）設(shè)計雙特異性抗CD19/CD20 CARs（CART19/20），并探究了其在復(fù)發(fā)/難治（R/R）B細(xì)胞惡性腫瘤中的安全性與療效。該研究入選了2022 ASCO的壁報展示部分。醫(yī)脈通特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院應(yīng)志濤教授對此進(jìn)行點評。

研究方法

該研究是I期劑量遞增試驗，納入了R/R濾泡性淋巴瘤（FL）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者?；颊呓邮?/span>氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺清除淋巴細(xì)胞化療后，輸注CD19/20 CAR-T細(xì)胞（劑量范圍：50-200×10⁶）（具體治療方案見圖1）。主要終點為安全性，包括不良事件和劑量限制性毒性。次要終點為療效，包括疾病反應(yīng)、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和CAR轉(zhuǎn)基因持久性。

研究結(jié)果

共9例患者（3例FL、4例DLBCL、1例原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤[PMBCL]和1例MCL）接受輸注。患者中位年齡為60歲，中位既往治療線數(shù)為4，所有FL患者在一線治療后24個月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展。1例患者既往接受過自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），無患者接受過CAR-T治療。所有患者均為IV期，9例患者中有8例因疾病進(jìn)展需要橋接治療。

8例（89%）患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），從輸注到發(fā)生CRS的中位時間為8天（范圍：6-11天），CRS癥狀的中位持續(xù)時間為2天（范圍：0-3天）。7例患者發(fā)生1級CRS，其中1例患者接受了1劑托珠單抗治療，未給予類固醇；無患者發(fā)生免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。中位隨訪時間12個月，總緩解率（ORR）為89%，9例患者中有7例（78%）達(dá)到完全緩解（CR）。

研究結(jié)論

該研究結(jié)果表明，CART19/20細(xì)胞在R/R NHL患者中安全有效。CAR-T細(xì)胞治療后的復(fù)發(fā)可通過改造T_N/MEM細(xì)胞和雙抗原靶向來避免。CRS為1級，且無神經(jīng)毒性。

應(yīng)志濤教授點評

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常見的一組腫瘤，免疫聯(lián)合化療是目前B-NHL的主要治療方法。盡管B-NHL的療效較前提高，但仍有部分患者會出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)。CAR-T細(xì)胞療法的出現(xiàn)為B-NHL的治療開啟了新紀(jì)元，目前CAR-T細(xì)胞在B-NHL的主要研究靶點為CD19、CD20、CD22等。盡管CD19 CAR-T療效顯著，但仍有部分患者療效不佳，出現(xiàn)原發(fā)耐藥或者有效后再次復(fù)發(fā)進(jìn)展。CD19丟失是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的主要原因之一。因此，雙靶點CAR-T療法應(yīng)運而生，成為CAR-T領(lǐng)域的研究熱點。

上文提到的這項研究中，研究者通過T_N/MEM設(shè)計雙特異性抗CD19/CD20 CAR，對R/R B-NHL患者進(jìn)行雙靶點CAR-T治療。研究結(jié)果顯示出較好療效，中位隨訪時間12個月，CR率可達(dá)78%，且安全性良好，發(fā)生CRS的級別低，未發(fā)生神經(jīng)毒性。該研究結(jié)果展示出了雙靶點CAR-T在R/R B-NHL中的治療潛力。

目前已經(jīng)有多項研究證實雙靶點CAR-T（CD19/CD20和CD19/CD22）在R/R B-NHL中的安全性和有效性。但總體來講，這些研究普遍樣本量少，隨訪時間短。而且需要注意的是，接受雙靶點治療的患者，后續(xù)仍有兩個靶點均陰性的復(fù)發(fā)。除此之外，雙靶點CAR-T的結(jié)構(gòu)設(shè)計、質(zhì)量控制，腫瘤微環(huán)境等因素，都可能給雙靶點CAR-T治療帶來負(fù)面影響。因此，雙靶點CAR-T相比單靶點CAR-T能否改善長期疾病控制，目前仍然不能下確切定論。既往已經(jīng)有研究證實不同的T細(xì)胞亞群與患者長期療效有關(guān)，本研究采用的特定T細(xì)胞（T_N/MEM）生產(chǎn)CAR-T可能是療效提高的一個重要因素。