田繼華博士：FDG-PET/CT可預(yù)測(cè)腎癌患者免疫治療療效

研究背景

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已列入晚期腎細(xì)胞癌的一線治療方案，主要通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)如PD-1/L1、CDLA-4等與其配體結(jié)合，從而激活免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。在線粒體內(nèi)進(jìn)行的氧化磷酸化是真核生物合成三磷酸腺苷（ATP）的主要方式之一，也是細(xì)胞消耗氧氣的主要生命活動(dòng)。糖酵解是在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行的糖代謝活動(dòng)，與氧化磷酸化相比不需要氧氣，消耗較大量的葡萄糖，產(chǎn)生較少的ATP，代謝產(chǎn)物為丙酮酸，可通過(guò)乳酸脫氫酶作用產(chǎn)生乳酸。腫瘤細(xì)胞在有氧環(huán)境中也偏好糖酵解，被稱為有氧糖酵解及Warburg效應(yīng)。糖酵解和氧化磷酸化是人體細(xì)胞消耗葡萄糖獲取能量的主要方式。

FDG是氟-18取代羥基而產(chǎn)生的葡萄糖類似物，人體細(xì)胞攝取FDG的作用與葡萄糖類似，因此使用FDG作為示蹤劑進(jìn)行檢測(cè)可反映人體組織的葡萄糖攝取量。腫瘤組織因?yàn)閃arburg效應(yīng)產(chǎn)生攝取的葡萄糖量較大，因此PET成像中大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）就會(huì)更高。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氧化磷酸化可以增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的耐藥性。

研究設(shè)計(jì)

研究團(tuán)隊(duì)回顧性收集并分析了25例腎細(xì)胞癌患者的臨床信息，隨訪信息均通過(guò)住院、門診方式獲得，病例的疾病狀態(tài)及佳應(yīng)答狀態(tài)由兩位影像科主任醫(yī)師及三位泌尿外科主任醫(yī)師獨(dú)立閱片、回顧病情后給出意見，意見不符處由集體討論決定，評(píng)審依據(jù)為RECIST 1.1?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)病理確診的腎細(xì)胞癌，接受抗PD -1治療的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病及經(jīng)歷過(guò)至少一種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療且耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)可通過(guò)影像學(xué)評(píng)估的病灶，合并其他腫瘤。

研究者收集患者可得的FDG-PET/CT檢查信息，并標(biāo)記出每個(gè)可評(píng)估病灶每次檢查時(shí)的SUVmax，并比較腎癌原發(fā)灶、癌栓及轉(zhuǎn)移灶的SUVmax的差異。使用非參數(shù)檢驗(yàn)分析比較治療過(guò)程中大徑縮小病例、不變病例與增大病例的SUVmax。對(duì)每個(gè)單獨(dú)病灶的SUVmax與病灶大徑進(jìn)行相關(guān)性分析，使用Pearson檢驗(yàn)法進(jìn)行檢驗(yàn)。機(jī)制分析中，研究者在Checkmate隊(duì)列中評(píng)估氧化磷酸化與糖酵解對(duì)預(yù)后的影響，并對(duì)研究隊(duì)列中可獲得的腎癌病理組織進(jìn)行氧化磷酸化相關(guān)蛋白與PD-L1，CD8的免疫組化染色，分析氧化磷酸化相關(guān)蛋白表達(dá)水平與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及客觀緩解（ORR）率的相關(guān)性。

研究結(jié)果

在25例患者中，有15例患者共進(jìn)行了21次FDG-PET/CT，其中在免疫治療前有10次，治療后有11次。所有患者去除重復(fù)后共有可評(píng)估病灶53處，在治療過(guò)程中可持續(xù)評(píng)估的病灶有44處，其中12處病灶大徑縮小，16處增大，16處無(wú)變化。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)同一患者可同時(shí)存在大徑增大和縮小的病灶；在已有病灶縮小的同時(shí)，同一患者也可能會(huì)出現(xiàn)新發(fā)病灶。25例患者中有19例患者可獲得病理組織并接受了30-483天的隨訪。期間，8例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD），6例患者疾病穩(wěn)定（SD），5例患者部分緩解（PR），無(wú)患者得到完全緩解，ORR為25%。

不同位點(diǎn)病灶的SUVmax分析結(jié)果表明，原發(fā)灶＞癌栓＞轉(zhuǎn)移灶。通過(guò)對(duì)免疫治療前、后SUVmax的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移灶在免疫治療后SUVmax有所下降。按治療反應(yīng)分類的病灶分析結(jié)果表明，治療后大直徑縮小的病灶較增大與不變的病灶有更高的SUVmax，且在轉(zhuǎn)移灶中這一現(xiàn)象更為明顯。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)SUVmax與腫瘤大徑呈正相關(guān)，原發(fā)灶的大徑及SUVmax普遍大于癌栓及轉(zhuǎn)移灶。此外，擁有較小的病灶直徑與較高的SUVmax的病灶，通過(guò)免疫治療縮小的概率更高。

通過(guò)對(duì)機(jī)制的研究，研究者發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化與這一結(jié)果相關(guān)。在FDG-PET/CT中，SUVmax與氧化磷酸化相關(guān)蛋白表達(dá)負(fù)相關(guān)。氧化磷酸化相關(guān)蛋白在不同應(yīng)答組間差異表達(dá)，在PD組中為高表達(dá)，在SD組次之，而在PR組中低，并且與PD-L1和CD8呈負(fù)相關(guān)。研究者還使用氧化磷酸化相關(guān)蛋白表達(dá)水平及PD-L1、CD8分別預(yù)測(cè)患者的PFS及ORR，發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化相關(guān)蛋白高表達(dá)或CD8低表達(dá)是患者預(yù)后與應(yīng)答的不良因素。

研究結(jié)論

FDG-PET/CT中SUVmax可預(yù)測(cè)小體積腎癌轉(zhuǎn)移灶在免疫治療中的應(yīng)答，而以上作用可能是通過(guò)氧化磷酸化進(jìn)行關(guān)聯(lián)。