肺癌合并抗利尿激素分泌不當綜合癥6例臨床分析

         低鈉血癥是腫瘤患者常見的電解質紊亂并發(fā)癥，為小細胞肺癌的獨立預后不良因素。對于腫瘤患者的低鈉血癥大部分是由于抗利尿激素分泌不當綜合征(SIADH)引起。相對于其他腫瘤，肺癌更易合并SIADH，尤其是小細胞肺癌。及早發(fā)現、診斷SIADH對于肺癌的診治、預后的判斷具有暈要意義?，F對6例肺癌伴SIADH患者臨床資料進行分析。

         1 材料與方法

         I.I臨床資料
         本研究收集2010年6月至2013年12月大慶油田總醫(yī)院收治的6例肺癌伴SIADH患者的臨床資料（表1）。其中小細胞肺癌4例，非小細胞肺癌2例。治療前血鈉110 - 130 mmol/L，部分患者伴有肌兀力、神志淡漠。所有患者均行血、尿鈉，血漿、尿液滲透壓檢測。排除高、低容量性低鈉血癥，其他內分泌因素所致的低鈉血癥，如腎上腺轉移癌或甲狀腺功能減退。此外還應排除Lj服卡馬西平或噻嗪類利尿藥物所致低鈉血癥。

         1.2治療方法
         對于2例血清鈉>125 mmol/L及無癥狀患者給予限制攝水的方法，2例血清鈉為120 - 125 mmol/L時限制攝水及補充高滲鹽水后血鈉恢復正常，根據血鈉水平，補充相應3%濃氯化鈉14 - 24 g;2例血清鈉<120 mmol/L患者給予限制攝水及補充濃鹽水療效欠佳，給予L：I服托伐普坦15 mg/cl，連服1周治療。

         2 結果
　　2例血清鈉>125 mmol/L并且兀癥狀的患者給予限制攝水1周后好轉；2例患者限制攝水及補充高滲鹽水后血鈉3d基本恢復正常；2例血清鈉<120 mmol/L患者限制攝水及補充濃鹽水療效欠佳患者給予口服托伐普坦1周后，血鈉、血滲透壓等指標均恢復正常水平，肌無力、神志淡漠等癥狀明艟好轉。截至2013年12月，出現中罩度低鈉血癥的2例小細胞肺癌、1例肺腺癌患者死亡。1例小細胞肺癌患者出現腦轉移，治療中血鈉水平輕度減低；2例輕度低血鈉癥的鱗癌、小細胞肺癌患者未發(fā)現腫瘤進展，血鈉正常。 

         3討論
         低鈉血癥是指血鈉低丁135 mmol/L的一種病理生理狀態(tài)，是腫瘤患者常見的離子紊亂，因過量的水在體內存留而致鈉離子相對不足造成的。大多數情況下反映水的排泄障礙，主要是腎臟排水量小于攝人量，但在少數情況下，低鈉血癥是南水攝人過多導致。腫瘤患者的低鈉血癥通常是南腫瘤細胞異位分泌抗利尿激素引起SIADH造成。正常情況下，血管加壓素CAVP)是在下丘腦前部的滲透壓感受器檢測劍血漿滲透壓增高，位于頸動脈竇、主動脈弓的壓力惑受器檢測到壓力減小，或者是心房和肺靜脈系統的容量感受器感受到容量的減小，促使垂體后葉釋放。AVP激活位丁腎集合管細胞基底膜的AVP受體V2，促進囊泡中水通道蛋白一2從細胞質到頂膜的運動，從而提高頂膜的水滲透性[1。通過這種機制，AVP促進水的罩吸收，從而降低血漿滲透壓。當血漿滲透壓低丁正常時，AVP的分泌是受到抑制的，但 是當SIADH發(fā)生時盡管血漿滲透壓低丁正常，AVP的分泌不能完全抑制，再加上不受滲透壓控制的異位分泌AVP，血液里AVP相反會持續(xù)升高。SIADH是一種常見于小細胞肺癌患者正容量性低鈉血癥。低鈉血癥對于SCLC患者是預后不良的獨立危險因素‘糾。有研究‘41提示治療前的低鈉血癥能夠預測近期生存率，尤其是治療后6個月內的生存率。對于血鈉低于130 mmol/L的患者經過至少2個周期化療后，血鈉高于135 mmol/L的患者預后優(yōu)于血鈉仍低于正常的患者。

         診斷SIADH可通過檢測血鈉、尿鈉、血漿滲透壓、尿液滲透壓確診：1）低鈉血癥：血清鈉<135 mmol/L：2)血漿滲透壓降低：血漿滲透壓<280 mOsm/kg，尿滲透壓大于血漿滲透壓；3）尿鈉>20 mmol/L；4）臨床上無脫水．水腫；5）心、腎、肝、甲狀腺、腎上腺功能正常。SIADH在SCLC中的發(fā)生率遠高于其他腫瘤。而其他實體瘤及血液系統惡性腫瘤均有可能導致SIADH。SIADH的病因可能是血管加壓素的異位產生，或者是腫瘤的分泌、抗腫瘤和姑息性治療促進血管加壓的產生或起效。其他可以引起低血容量性低鈉血癥的因素包括腫瘤治療中導致的嘔吐、腹瀉。在腫瘤治療前、中可以通過常規(guī)化驗檢查發(fā)現低鈉血癥，或者通過大多數的神經系統癥狀診斷。 低鈉血癥的治療取決丁以下因素：癥狀的嚴熏程度、開始時間、細胞外液容量狀態(tài)。確切的診斷很罩要，因為病因不同治療方式不同，治療錯誤會加熏離子紊亂。若低鈉血癥南SIADH導致，對于急癥、熏癥患者應給予高滲鹽水；對于慢性、兀癥狀的低鈉血癥建議限制液體人量的辦法緩慢糾正低鈉血癥。當限制液體人量無效時應給予藥物治療。

         日前3種血管加壓素拈抗劑（考尼伐坦，托伐普坦，莫扎伐普坦）應用于臨床治療，lixivaptan、satavaptan等新藥正在進行臨床試驗。莫扎伐普坦是一種Lj服加壓素V2受體拮抗劑，在口本批準用于癌癥患者異位ADH綜合征的治療，短期(7 d)應用，異位ADH綜合征治療患者鈉的濃度娩著增加．相應的低鈉血癥癥狀得到改善?？寄岱ヌ故庆o脈給藥的加壓素Vla和V2受體拈 抗劑，已被證明能增加與血容量或高容量性低鈉血癥患者血清鈉水平。51。Lj服血管緊張素受體-2拈抗劑（托伐普坦）被證實為有效治療SIADH或其他原因導致ADH異常升高引起的低鈉血癥。托伐普坦通過阻斷AVP在腎臟集合管的作用，促進排水、導致血清鈉水平相應升高哺1。有研究陽1表明托伐普坦能夠在4d內快速提高患者的血鈉水平，并且能夠維持30 d以上。一項開放多中心研究隅1表明，罩新開始托伐普坦提高血鈉水平，療效不低于初始治療，而且鈉水平正常穩(wěn)定持續(xù)≥1年。對于大部分不能手術的Ⅳ期肺癌患者，盡早化療也是控制SIADH所致低鈉ffJL癥的有效方法。

         有研究。弘表明對于小細胞肺癌合并的嚴重SIADH通過連續(xù)口服托伐普坦盡快提高、穩(wěn)定血鈉水平，使患者盡早接受化療；此外口服托伐普坦使可治療的肺癌患者身體耐受性改善、體能狀態(tài)好轉，無神經系統并發(fā)癥，朱出現如輸入高滲鹽水所致的帆鈉升高，以及帆液高滲導致的腦橋中央髓鞘溶解綜合癥。同前口服托伐普坦多采取15 mg/d，連服4d，通?？梢杂行У厣哐c水平。通過提高血清鈉水平，改善臨床癥狀及患者預后，并且對于終末期的患者能夠緩解癥狀，無明艟不良反應。其他口服藥物如地美環(huán)素僅能緩慢升高mL鈉，療效欠佳。本研究隨訪6例中2例小細胞肺癌治療后1-3年出現肝臟、腦轉移及多發(fā)骨轉移且不同程度再現低鈉血癥，兇不能耐受化療故予支持治療，補充高濃度氯化鈉溶液，限制液體攝人等治療，I低鈉始終米升至正常，帆清鈉低為110 mmol/L．終并發(fā)多臟器衰竭死亡。提示SIADH的根本治療還是病兇治療，病因無法糾正，低鈉mL癥也無法糾正。

         本組診斷SIADH的病例考慮與肺癌相關，但藥物所致SIADH不能忽視，如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順鉑、長春瑞濱、非甾體類抗炎藥等均可能造成患者出現SIADH所致的低鈉10L癥。兇為這類藥物除了刺激AVP的分泌引起SIADH，也可以直接損傷腎小管，影響鈉的重吸收，個別情況下還會導致鹽耗腎病低鈉血癥；同樣腦轉移瘤、頭部外傷、腦膜炎或中樞神經系統手術后可能出現腦耗鹽增多造成低鈉帆癥。壓力、疼痛、嘔吐也可能引起SIADH。有文獻報道腫瘤合并SIADH亦可能表現為持續(xù)性嗝逆，當患者打嗝持續(xù)超過24 h，需要將低鈉血癥列入鑒別診斷。