門靜脈高壓癥血流動力學(xué)改變的發(fā)病機理

　　門靜脈高壓癥是肝硬化發(fā)展的嚴(yán)重并發(fā)癥之一門靜脈壓力是由于肝內(nèi)阻力和門靜脈皿流所形成，改變肝內(nèi)的血管阻力和門靜脈血流能夠影響門靜脈高壓的進展。肝硬化時門靜脈皿流阻力增加誘導(dǎo)門靜脈擴張和血流聚集導(dǎo)致門脈少飛力升高隨后，門體側(cè)支循環(huán)形成使增加的門靜脈血流阻力達(dá)到平衡，這使靜脈回心血量增加，同時也導(dǎo)致門靜脈血流量增加。這種高動力的內(nèi)臟循環(huán)維持和加劇了門靜脈高壓2肝內(nèi)阻力增加是血管收縮和纖維化的結(jié)果血管收縮是一個可逆的動態(tài)狀態(tài)，能夠使血管阻力增加25%3。肝硬化時發(fā)生肝內(nèi)血管收縮和體循環(huán)血管舒張，這種血管反應(yīng)在門靜脈高壓病理生理學(xué)中起重要作用斗近發(fā)現(xiàn)，血管結(jié)構(gòu)的改變是維持和加劇門靜脈高壓的又一重要因素包括血管重塑和血管新生。門靜脈高壓癥的病理生理過程包括三個部分，即肝內(nèi)循環(huán)、體循環(huán)(包括內(nèi)臟)和側(cè)支循環(huán)。 　　

　　1肝內(nèi)循環(huán)
　　1.1肝內(nèi)循環(huán)血管調(diào)節(jié)失衡和扦內(nèi)阻力增加肝星狀細(xì)胞(HSC)在肝內(nèi)阻力的形成中起到了重要作用，在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)和HS(:的相互作用中肝竇血管發(fā)生收縮和舒張，使肝內(nèi)阻力發(fā)生動態(tài)變化，它們通過旁分泌內(nèi)皮素和一氧化氮(NO斤士生效應(yīng)通常，ET一1由SEC分泌，作用于HSC'的內(nèi)皮素人受體(ETA)導(dǎo)致HSt:的收縮。相反，SE(:在內(nèi)皮一氧化氮合酶(eN0勻的作用下釋放NO,并通過鳥昔酸環(huán)化酶途徑誘導(dǎo)HSC舒張E1’一I和N0之間的動態(tài)平衡由肝竇的血流控制然而，在肝硬化時ET一1過度產(chǎn)生，并且ET一1自分泌的易感性增加，導(dǎo)致HSC活化，增加HSC收縮。此外，因為SEC的機能障礙，eNOS衍生NO減少使血竇的舒張功能受損，故而增加了肝內(nèi)的阻力肝硬化患者肝組織eNOS在蛋自水平?jīng)]有表現(xiàn)出明顯的改變，但與eNrOS結(jié)合的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白(小窩蛋白)的表達(dá)顯著增加，抑制eNOS的活性，使NO生成咸少、新的研究顯示，eNOS活化的磷酸化損傷由G蛋白偶聯(lián)受體信號的改變所介導(dǎo)，這說明在肝硬化時復(fù)雜的分子缺i促使V0產(chǎn)生明顯缺乏肝竇血管收縮的原因不僅僅是sFC產(chǎn)生\'(>的減少也可能是由于鳥普酸環(huán)化l晦信號途徑的障礙所引起的HSC對\'0作用的抵抗a。動物實驗也表明，肝硬化小鼠的e\OS激活能夠改善門fJ脈血流動力學(xué)·4近的一項關(guān)于辛伐他汀的研究中，將它作為el\OS的激活劑，評價了它對血管緊張度的效應(yīng)。接受辛伐他汀治療的患者肝靜脈NO產(chǎn)生增加，肝內(nèi)血管阻力下降，這種作用對體循環(huán)沒有不利的影響.
　　1.2月干竇重塑和血管新生肝硬化時肝竇內(nèi)HSC的數(shù)量增加。具有收縮性的、氏的細(xì)胞突起環(huán)繞著內(nèi)皮細(xì)胞，壓縮肝竇血管而使血管抵抗力增加，這就是“肝竇重塑”它和肝硬化HSC膠原的沉積過程完全不同no。在這個過程中.HSC的運動和遷徙使環(huán)繞內(nèi)皮細(xì)胞的HSC數(shù)量增加轉(zhuǎn)化生長因子(TCF)(3是的促進HSC膠原沉積的因子，TCFa和血小板衍生生長因子(YnC川與HSC的活性密一切相關(guān)。事實_卜，這些信號可能集中在C一m酪氨酸激酶水平上”氣在血竇重塑和血管新生中有許多信弓途徑介導(dǎo)了HSC向血竇募集，包括YDCF,'FGF(3、血管生成素和\Q.YDGF可能是招募周細(xì)胞并調(diào)節(jié)血管新生的關(guān)鍵因子在肝硬化時血_竇內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)歷r表型的改變，促使了血竇結(jié)構(gòu)發(fā)!}_改變_許多研究已經(jīng)證實獷在肝纖維化、肝硬化的發(fā)展過程中血竇內(nèi)皮細(xì)胞表型的改變。 　　

　　2體循環(huán)(內(nèi)臟循環(huán))
　　2.1全身和內(nèi)臟血液循環(huán)調(diào)節(jié)失衡肝硬化時肝內(nèi)\U生成減少，而全身和內(nèi)臟血液循環(huán)出現(xiàn)局部NO過度“這些增加的NO很可能是內(nèi)皮依賴性的，這被認(rèn)為是e'VOS在內(nèi)臟內(nèi)皮細(xì)胞激活的證據(jù)研究證實，e\OS通過血管內(nèi)皮生長因子(}FCF)激活，這可能是初始eNOS激活的一個重要因素肝硬化細(xì)菌移位增加了腫瘤壞死因子(1'NF')的產(chǎn)生，這也可能誘導(dǎo)了全身的NO的產(chǎn)生。因此，體循環(huán)和內(nèi)臟\0的增加使外周血管阻力降低而形成高動力循環(huán)繼而出現(xiàn)有效循環(huán)血量減少、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮、’腎素一血管緊張素一醛固}Gd系統(tǒng)激活和抗利尿激素釋放增加，終導(dǎo)致了水鈉儲留。 　　2.2全身血管重塑血管重塑是一個長期的血管壁對血流漫性改變的適應(yīng)性反應(yīng)，例如切應(yīng)力’3內(nèi)皮細(xì)胞和平滑}JL田胞的增殖促使血管新生，它也是對壓力和血流改變的1種反應(yīng)。慢性血流量的增加伴隨血管的擴張，這與基于內(nèi)皮細(xì)胞的信號途徑有關(guān)，介導(dǎo)了血管重塑，因此，高容量的血流致血管直徑和容積逐漸增加這些改變已經(jīng)在門靜脈高壓實驗?zāi)Ｐ偷耐庵苎苤械玫阶C實，這可能與e\OS的激活有關(guān).通過長期抑制。1\OS的活性可以負(fù)性調(diào)節(jié)血管的重塑。 　　

　　2.3高動力循環(huán)肝硬化患者高動力循環(huán)的特征是心率加快，心輸出量增加，外周血管阻力下降.血壓降低這些X11流動力學(xué)的改變由全身和內(nèi)臟的血管舒張而啟動，終導(dǎo)致心血管系統(tǒng)和一些局部血管床的崎變，包括肝臟、腎臟、肺、骨骼肌和大腦此外，體循環(huán)的先天畸形也可誘發(fā)高動力循環(huán)。 　　

　　高動力循環(huán)的這些表現(xiàn)通常情況下不易察覺，但它會促進和加垂門靜脈高壓的并發(fā)癥高動力循環(huán)的嚴(yán)重性與終末期肝病進展為肝衰竭密切相關(guān)終末期肝病患者表現(xiàn)出一泛的周圍血管舒張和心輸出量增加一因此，兒乎所有肝硬化失代償期的患者都存在高動力循環(huán).門靜脈高壓的存在是高動力循環(huán)發(fā)展的基礎(chǔ)心輸出量的t/3由腸道和肝臟接受高動力循環(huán)直接或間接的促進r肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，如腹水和食管胃底靜脈曲張破裂出血二、和心輸出量的增加一致，腸系膜的血流也是增加的而且，在人類和動物肝硬化門靜脈高壓模型中已經(jīng)研究得到證實，腸系膜的充血不僅僅是因為心輸出量增加而被動接收的血流量，而是因為腸系膜血管的舒張換言之，心輸出董灌注腸系膜的百分比也是增加的近，細(xì)菌感染作為曲張靜脈破裂出血的危險因素已得到1“潛在的機制尚不完全明了，但它已經(jīng)說明膿毒血癥過程中體液物質(zhì)釋放加劇了高動力循環(huán)，并巨增加了曲張靜脈的血流量，這些體液物質(zhì)包括內(nèi)毒素和細(xì)胞因子，如TaE'。高動力循環(huán)的確切機制會逐步得到明確迄今為止，有幾個相關(guān)的假設(shè)因素，包括體液物質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)激活、組織缺氧和循環(huán)血容量過多氣。 　　

　　2.3.1心臟肝硬化心肌病的概念于1960年提出，許多年前它被誤認(rèn)為是潛在的或亞臨床的酒精中毒性心肌病由于肝硬化患者的高動力循環(huán)狀態(tài)，基礎(chǔ)心輸出量增加心肌收縮和舒張功能減弱.表現(xiàn)為心室肥厚、心腔擴張和電生理異常，包括Q一T間期延長它的發(fā)病機制是多因素的，包括a-腎[腺素能受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱，心嘰細(xì)胞膜機能異常，心臟抑制物質(zhì)的活性和水平增加，包括細(xì)胞因子、內(nèi)源性的大麻素類和含氮的氧化物’6。這種潛在的心肌損害在靜息時往往沒有明顯的表現(xiàn)出來，當(dāng)出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，如肝移植或門體靜脈分離術(shù)心臟負(fù)荷增加時會表現(xiàn)出明顯的心力衰竭。近的研究表明，肝硬化心肌病可能促進了白發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎相關(guān)的肝腎綜合征的發(fā)病’和門體靜脈分流術(shù)后的急性心衰‘h，并巨增加了肝移植術(shù)后與心臟有關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率。 　　

　　2.3.2腎3r由于內(nèi)臟血管舒張和高動力循環(huán)，有效循環(huán).
　　量減少導(dǎo)致神經(jīng)激素激活，從而引起腎血管收縮這可能是肝腎綜合征發(fā)生的原因這就為肝腎綜合征使用白蛋自和血管收縮劑糾正外周血管擴張、改善腎功能及有效循環(huán)血量不足的治療方法提供了理論依據(jù)，如特利加壓素等。 　　

　　2.3.3肺和腦肺血_管的舒張導(dǎo)致肺循環(huán)通氣血流比例失調(diào)和動靜脈短路，這導(dǎo)致了以低氧血癥為特征的肝肺綜合征。相反在一鄴病例中，肺循環(huán)阻力明顯增加，表現(xiàn)出門靜脈高壓性肺動脈高壓，這是由于內(nèi)皮細(xì)胞機能障礙和肺循環(huán)血管重構(gòu)腦血流量的改變以及與門靜脈高壓相關(guān)的血管反應(yīng)性改變誘發(fā)r肝性腦病的發(fā)生。 　　

　　3側(cè)支循環(huán)
　　3.1側(cè)支循環(huán)血管調(diào)節(jié)失衡門體側(cè)支IfIL管的形成是對門靜脈高壓進行代償性的減壓反應(yīng)，如食管靜脈和痔靜脈曲張，側(cè)支血管的舒張導(dǎo)致側(cè)支血流量和容積增加這恰恰又增加了患者的發(fā)病率和病死率。側(cè)支血管的調(diào)節(jié)機制目前尚不明了但側(cè)支循環(huán)的控制可能是治療門靜脈高壓并發(fā)癥的一個關(guān)鍵。 　　

　　3.2側(cè)支循環(huán)血管新生和重塑除了血管舒張，還通過血管新生形成了側(cè)支循環(huán)血管床血管新生通過內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖，以及內(nèi)皮祖細(xì)胞的招募來完成血管新生也受N(1的影響并高度依賴血管內(nèi)皮生長因子(VFGF)，它作為生長因子在促進新生血管的形成中發(fā)揮多效性作用，能夠促進血管舒張、重塑和新生，部分機制是通過依賴N.部分是通過獨立的機制在門靜脈高壓動物模型中，通過封閉V'FI;F受體，明顯抑制了門體側(cè)支血‘管的形成，這進一步說明了VFGF和N在門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)形成中的重要性，飛、總之.門靜脈高壓癥與肝內(nèi)和體循環(huán)的血管改變有關(guān)此領(lǐng)域的廠‘泛研究讓我們對血流動力學(xué)紊亂的潛在發(fā)病機制有了進一步的理解，這有助于將來新的治療方案的研究。未來的研究將集中在藥理學(xué)和遺傳基因?qū)W，通過調(diào)整血管生物學(xué)系統(tǒng)來改善門掙脈高壓患者血流動力學(xué)改變相關(guān)的癥狀和并發(fā)癥，這將是一種防治門靜脈高壓的新途徑。 　　

　　參考文獻:
　　周建生,張會青. 門靜脈高壓癥患者的外科治療分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2011,(05):156-157.doi:10.3969/j.issn.1673-7210.2011.05.090.
　　Guturu P,Shah V. New insights into the pathobiology of portal Hypertension[J].Hepatology Research,2009,(10):1016-1019.
　　Kim MY,Baik SK. Pathophysiology of portal hypertension,what's new[J].Korean Gastroenterol,2010,(03):129-134.
　　Langer DA,Shah VH. Nitric oxide and portal hypertension:interface of Vasor-Eactivity and angiogenesis[J].Hepatology,2006,(01):209-216.
　　Lee JS,Semela D,Iredale J. Sinusoidal remodeling and angiogenesis:a new function for the liver-specific pericyte[J].Hepatology,2007,(03):817-825.doi:10.1002/hep.21564.
　　Yokomori H,Oda M,Yoshimura K. Elevated ex[x]pression of caveolin-1 at protein and mRNA level in human cirrhotic liver:relation with nitric oxide r J][J].Gastroenterology,2003,(09):854-860.
　　Liu S,Premont RT,Kontos CD. A crucial role for GRK2 in regulation of endothelial cell nitric oxide synthase function in portal hypertension[J].Nature Medicine,2005,(09):952-958.