抗甲狀腺藥物致粒細(xì)胞缺乏癥的預(yù)后調(diào)查

抗甲狀腺藥物( ATD)所致的粒細(xì)胞缺乏癥（簡(jiǎn)稱粒缺）是一種罕見但卻致命的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0. 2%~ 0.5%[1],較其它不良反應(yīng)的發(fā)生率低，但是后果較為嚴(yán)重[2]。我們對(duì)廣州地區(qū)近10年的ATD所致粒細(xì)胞缺乏癥患者的資料進(jìn)行總結(jié)分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

 對(duì)象與方法

1．對(duì)象：收集2003年6月~ 2013年6月于廣州9家醫(yī)院住院治療明確應(yīng)用了ATD的患者59例，納入標(biāo)準(zhǔn)：明確應(yīng)用了ATD的甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）初診或復(fù)診患者，應(yīng)用ATD治療前中性粒細(xì)胞正常，而用藥后發(fā)生粒缺患者。排除服用藥物 前由各種原因引起的粒缺者。其中應(yīng)用他巴唑者51例，男10例，女41例，年齡(39.2+14.3)歲，用藥劑量(26.4 +1.5)mg;使用丙硫氧嘧啶者8例，均為女性，年齡( 32.6±10.3)歲，用藥劑量(248.1+21.6)mg。

 2．方法：粒缺的診斷標(biāo)準(zhǔn)為中性粒細(xì)胞值<0.5×l09/L， 均為甲亢診斷明確且在使用ATD后出現(xiàn)，必要時(shí)行骨髓穿刺鑒 別診斷。記錄患者一般資料、年齡、性別、用藥種類及劑量等。

 3．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合 正態(tài)分布資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料用中位數(shù) （范圍）表示，分別采用t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。以P <0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：發(fā)病時(shí)患者中性粒細(xì)胞0. 02×l09[(0 N0,47) xl09]／1，白細(xì)胞1.08×l09[(0. 12~4.32)×l09]11,促甲狀腺激素( TSH)0. 005(0~1.9)mU/L，血清游離甲狀腺素 ( FT4) 25.7(13.O~62. 4) pmol/L，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)5. 6(2.4～39．O)pmol/L。

 2．治療過程：所有病例一經(jīng)診斷立即停用ATD并收入院治 療。其中的42例患者行血培養(yǎng)檢查，1例細(xì)菌陽性。所有的患 者均給予廣譜抗生素，35例患者住進(jìn)潔凈病房。50例患者給予皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子( G-CSF) 200~ 300 μg/d，另外 9例接受潑尼松治療30~ 45 mg/d。 (l)-般資料比較：C-CSF治療組50例，男8例，女42例，年齡( 39.3 +13.7)歲，治療前中性粒細(xì)胞數(shù)為0.02(0~0.47)xl09/L。 接受潑尼松治療組9例，男2例，女7例，年齡( 42.3±14.5)歲，治療前中性粒細(xì)胞數(shù)為0. 03(O~0.47)×l09/L。兩組年齡比較 (t=0. 661P>0.05)、治療前中性粒細(xì)胞數(shù)比較(z=1.239， P >0.05)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，資料有可比性。 (2)兩種藥物療效比較：兩組恢復(fù)時(shí)間分別是4天(1~8天)和3天（1~7天），經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0. 689，P>0.05)。每天檢測(cè)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，直至中性粒細(xì)胞>0.5×l09/L。所有的患者均康復(fù)出院，建議出院后接受非ATD治療。

 討 論

 一般認(rèn)為，ATD并發(fā)的粒缺患者主要死于細(xì)菌感染。結(jié)合 我們的結(jié)果推測(cè)，抗生素及潔凈病房的使用可能減少死亡率。 目前多主張應(yīng)用G-CSF治療ATD誘發(fā)的粒缺，有回顧性研究認(rèn)為可以縮短康復(fù)期[3]，但是G-CSF是否并未達(dá)成 共識(shí)。一項(xiàng)小規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用G-CSF者（14例）中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常的時(shí)間并不比未使用者（10例）短[4]，這一結(jié)果也有其他研究支持。有回顧性分析認(rèn)為雖然使用G-CSF比其它 藥物能夠更快恢復(fù)中性粒細(xì)胞的水平，但是兩組的死亡率無區(qū)別[3]。本研究?jī)山M患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)的中位數(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義，未發(fā)現(xiàn)病例死亡。Murakami等[5]發(fā)現(xiàn)有或無粒缺的患者 血清G-CSF水平?jīng)]有差別，認(rèn)為G-CSF水平在ATD致粒缺并不起作用；Iitaka等[6]也報(bào)道G-CSF水平與外周血的中性粒細(xì)胞數(shù)無相 關(guān)。因此我們認(rèn)為，在沒有條件使用G-CSF時(shí)，可以換用糖皮質(zhì)激素治療。

（感謝廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院張瑩主任醫(yī)師、廣州醫(yī)科 大學(xué)荔灣醫(yī)院羅宏斌主任醫(yī)師、暨南大學(xué)華僑醫(yī)院馮烈教授和廣東省第二人民醫(yī)院的徐谷根主任醫(yī)師提供部分病例資料。）
參考文獻(xiàn)

 [1] Franklyn JA, Boelaert K.Thyrotoxicosis[J].Lancet ,2012 ,379( 9821):1155 -1166．

 [2]余毅愷，馮業(yè)晨，熊慧，等，藥物治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者不良反應(yīng)的臨床研究[J]．臨床內(nèi)科雜志，2011,28(4)：246-248.
[3] Tajm J,Noguchi S.Antithyroid drug-induced agranulocytosis:how has granulocyte colony-stimulating factor changed therapy? [J].Thyroid,2005 ,15(3)：292-297.
[4] Dai WX,Zhang JD,Zhan SW,et al.ReLrospective analysis of 18 cases of antithyroid drug( ATD) -induced agranulocytosis[J].Endocr J ,2002 ,49(1)：29-33.
[5] Murakami Y,Sasaki I,Hiraiwa T,et al.Serum concentrations of gravulocyte colony-stimulating factor( G-CSF) in antithyroid drug-induced agranulocytosis[J].Endocr J,2004 ,51(6):579-585.
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