ASCO 搶先看 | 數(shù)據(jù)亮眼：雙特異性抗體AK112、靶向IL1-RAP首創(chuàng)新藥進軍晚期NSCLC

PD-L1+VEGF抗體在晚期非鱗狀NSCLC中顯示出療效?；贗MPOWER150研究，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑化療已成為驅(qū)動基因陰性晚期非鱗狀NSCLC的一線治療方案。
AK112是一種首創(chuàng)靶向PD-1/VEGF雙特異性抗體。臨床前研究顯示，AK112在實體瘤中具有潛在的抗腫瘤活性。因此，中山大學(xué)腫瘤防治中心趙媛媛教授團隊開展了一項II期研究，旨在探索AK112聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中的療效和安全性。 

方法：

這是一項開放標簽、多中心II期研究，旨在評估AK112聯(lián)合化療在晚期NSCLC患者中的療效和安全性。入組患者分為三個隊列：EGFR/ALK野生型初治晚期NSCLC患者（隊列1），既往EGFR-TKI治療失敗無T790M突變或奧希替尼治療失敗的EGFR突變患者（隊列2），PD-1/L1和含鉑化療進展后的患者（隊列3）。入組患者接受AK112治療（10mg/kg或20mg/kg，每3周一次）聯(lián)合卡鉑和培美曲塞或卡鉑和紫杉醇（隊列1和隊列2），多西他賽用于隊列3。主要終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR）。 

結(jié)果：

2021年2月3日至2021年12月31日期間共納入133例患者，并接受AK112聯(lián)合化療，分別有44例和89例患者接受10mg/kgAK112和20mg/kgAK112治療。截至2021年12月31日，在隊列1中，有26例可評估鱗狀細胞癌患者中，其中20例部分緩解（PR），6例疾病穩(wěn)定（SD），ORR為76.9%，疾病控制率（DCR）為100.0%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）和中位無進展（PFS）未達到，6個月PFS率為86.2%。在隊列2中，有19例可評估患者中，其中13例達到PR部分緩解和5例達到SD，ORR為68.4%，DCR為94.7%，中位DOR為5.5個月，中位PFS為8.3個月。在隊列3中，有20例可評估患者，其中8例達到PR和8例為SD，ORR為40.0%，DCR為80.0%，中位DOR和中位PFS未達到，6個月PFS率為71.1%。治療緊急不良事件(TEAE)發(fā)生率為86.5%(115/133)，3級及以上不良事件（AE）發(fā)生率為28.6%(38/133)。常見AE（發(fā)生率≥5%）包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、鼻出血、貧血、嘔吐、惡心、皮疹、白細胞減少、血小板減少和中性粒細胞減少。3.0%(4/133)患者因AE停止治療。 

結(jié)論：

AK112聯(lián)合化療在各隊列中都顯示出有希望的抗腫瘤療效，與晚期NSCLC中PD-(L)1抗體聯(lián)合VEGFR抗體相比，AK112聯(lián)合化療具有潛在更優(yōu)的安全性，AK112聯(lián)合治療也顯著改善了PFS和ORR?；诖耍珹K112聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的III期注冊研究將于2022年啟動。臨床試驗信息：NCT04736823。  

靶向IL1-RAP首創(chuàng)新藥Nadunolimab用于不可切除或局晚期或晚期NSCLC，ORR達53%[2]

背景：

背景：白細胞介素1受體輔助蛋白(IL1RAP)在多種實體瘤的細胞和基質(zhì)細胞表達。白細胞介素1（IL-1）信號通路在腫瘤細胞中較活躍，對化療應(yīng)答后上調(diào)。IL1RAP與IL-1受體1（IL-1R1）相互作用并調(diào)節(jié)下游因子（例如IL-6、IL-8）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。Nadunolimab(CAN04)是一種完全人源化的抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用（ADCC）增強型IgG1抗體，可靶向IL1-RAP并阻斷IL-1α和IL-1β信號傳導(dǎo)。本次ASCO大會上，研究者公布了一項I/IIa期CANFOUR試驗結(jié)果，旨在評估nadunolimab聯(lián)合CG在NSCLC中的有效性。 

方法：

帕博利珠單抗治療進展或一線治療進展的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者符合條件。入組患者在第1周期接受1mg/kg(n=17)、2.5mg/kg(n=3)或5mg/kg(=13)nadunolimab治療（Q1W），自第2周期開始每兩周給藥一次（Q2W），聯(lián)合標準治療CG。由于輸液相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險，在CG前一周給予nadunolimab初始劑量（0.5mg/kg）。主要終點是安全性，次要終點包括ORR、PFS和OS，探索性終點包括對血清和腫瘤組織生物標志物的影響。 

結(jié)果：

共納入33例患者，中位年齡為64歲（39-77歲），女性占比30%，ECOG 0分占比42%，非鱗狀組織學(xué)患者占比55%，IV期患者占比82%，既往接受帕博利珠單抗單藥治療患者占比45%。3級及以上不良事件發(fā)生率為73%，包括中性粒細胞減少癥（58%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（9%）、血小板減少癥（30%）和貧血（18%）?？墒褂肎-CSF控制中性粒細胞減少癥。30例患者接受了聯(lián)合治療并被納入療效分析。3例患者因臨床惡化（n=2）或同意撤回（n=1）未接受化療。ORR為53%(95%CI34-72%)，DCR為80%(61-92%)，中位DOR為5.5個月(3.7-7.0)，數(shù)據(jù)截止時，23%患者仍在接受治療中。鱗狀組織學(xué)和非鱗狀組織學(xué)患者的ORR分別為46%、56%。中位PFS為6.7個月(5.5-7.3)，中位OS為13.7個月。在整個試驗過程中，中性粒細胞-淋巴細胞比率降低，這是由于循環(huán)中性粒細胞數(shù)量減少所致。在腫瘤活檢中證實了腫瘤細胞和基質(zhì)細胞的IL1RAP表達。 

結(jié)論：

Nadunolimab聯(lián)合CG在NSCLC患者中顯示出可控的安全性和有希望的療效，ORR為53%。目前有幾項研究正在評估Nadunolimab聯(lián)合化療或IO的療效。臨床試驗資料：NCT03267316。