合并其他消化道惡性腫瘤的胃腸間質(zhì)瘤臨床病理特征及其診治

　　胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是一類以梭型細(xì)胞為主，缺乏明確肌性或神經(jīng)分化特征的難以明確分化方向的間葉源性腫瘤，是胃腸道常見的間葉組織來源腫瘤。GIST好發(fā)于消化道、網(wǎng)膜、腸系膜以及后腹膜腔，其免疫學(xué)表現(xiàn)主要為DOG1(94%),CD117(80%一)和CD34(56%}83%)陽性，同時(shí)c-kit或PDGFRA基因功能獲得性突變是其重要的分子特征。Fletche:等通過研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小、核分裂像以及生長部位對(duì)GIST生物學(xué)行為有重要意義。2000年，Maiorana等報(bào)道了胃GIST合并胃上皮來源腫瘤的病例。之后相關(guān)報(bào)道逐漸增多，但多為個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本分析。本研究回顧性分析了2004年9月至2012年3月間上海仁濟(jì)醫(yī)院收治的46例合并消化道惡性腫瘤的GIST患者的臨床資料，旨在探討其臨床病理特征及診治，以提高臨床診療效果。 　　
　　資料與方法 　　

　　一、研究對(duì)象 　　

　　病例納人標(biāo)準(zhǔn):術(shù)后病理明確診斷為原發(fā)GIST。病例排除標(biāo)準(zhǔn):(1)曾因GIST接受手術(shù)治療、藥物治療或其他抗腫瘤治療;(2)曾因其他胃腸道惡性腫瘤接受手術(shù)治療、藥物治療或其他抗腫瘤治療;(3)臨床病理資料不全者。 　　

　　按上述標(biāo)準(zhǔn)，2004年9月至2012年11月間在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院接受手術(shù)治療的525例原發(fā)性GIST患者納人本研究中，其中合并其他消化道惡性腫瘤者46例(合并組，8.8%)，未合并其他消化道惡性腫瘤者479例(未合并組，91.2%)。 　　

　　二、資料收集 　　

　　收集包括患者年齡、性別、主要臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷結(jié)果、手術(shù)方式等在內(nèi)的臨床資料，以及包括GIST及合并腫瘤的大體形態(tài)、光鏡下形態(tài)、免疫組織化學(xué)(免疫組化)染色、基因突變檢測(cè)等在內(nèi)的病理資料。胃GIST按NIH(NationalInstitutesofHealth美國國立衛(wèi)生研究院)原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(2008版){io進(jìn)行術(shù)后危險(xiǎn)度分級(jí)。 　　

　　三、術(shù)后隨訪 　　

　　術(shù)后采用門診及電話等方式進(jìn)行隨訪。生存時(shí)間為手術(shù)時(shí)間至末次隨訪時(shí)間、死亡時(shí)間或隨訪數(shù)據(jù)庫截止的時(shí)間(如失訪、死于其他疾病等)。 　　

　　四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
　　采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件包和Prism5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用Xz檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier方法繪制生存分析，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。 　　

　　結(jié)果
　　一、一般資料 　　

合并組中男性患者30例(65.2%)，女性16例(34.8%);年齡4887(平均65)歲。合并其他消化道惡性腫瘤中以胃癌為常見(32例，69.6%)，接下來依次為結(jié)腸癌(6例，13.0%)、食管癌(5例，10.9%)、胃淋巴瘤(2例，4.3%)和胰腺癌(1例，2.1%)。 　　

　　二、臨床表現(xiàn)和診斷
　　合并組46例患者中，合并胃癌的患者癥狀以中上腹不適(71.8%,23/32)和黑便(18.8%,6/32)為主;合并結(jié)腸癌的患者以排糞習(xí)慣改變(4/6)及糞便性狀改變(2/6)為主;合并食管癌的患者以吞咽困難(4/5)及胸骨后燒灼痛(1/5)為主;合并胃淋巴瘤的患者以發(fā)現(xiàn)上腹部包塊(2/2)為主;合并胰腺癌的1例患者為體檢發(fā)現(xiàn)。本組46例患者術(shù)前均接受胃鏡和(或)腸鏡或腹部增強(qiáng)CT檢查，除1例(2.2%)術(shù)前胃鏡擬診胃GIST外，其余均未在術(shù)前發(fā)現(xiàn)GIST的存在，均為術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)同時(shí)術(shù)后病理證實(shí)。 　　

　　三、GIST病理特征
　　合并組GIST原發(fā)部位中，胃GIST39例(84.8%)，之后依次為小腸5例(10.9%)，食管和乙狀結(jié)腸各1例(2.2%)aGIST腫瘤大徑0.56.0(平均1.24)cm,其中小于1cm者32例(69.6%),1}2cm者10例(21.7%)，大于2cm者4例(8.7%)046例GIST患者核分裂像均小于5/50HPF，其中24例(X2.2%)未檢出核分裂像，12/50HPF者5例(8.7%),35/50HPF者17例(39.1%)。綜合腫瘤大小、核分裂像及腫瘤部位進(jìn)行GIST危險(xiǎn)度分級(jí)，極低?；颊?6例(78.3%)，低危患者9例(19.6%)，高危患者1例(2.2%)。免疫組化結(jié)果示，CD117陽性率為91.3%(42/46),CD34陽性率為78.3%(36/46),DOG1陽性率為92.5%(11/12)。有5例患者接受基因突變檢測(cè)，其中c-kit11外顯子點(diǎn)突變2例，11外顯子缺失突變2例，野生型1例。 　　

　　與未合并組患者相比，合并組患者中年齡60歲以上者及GIST原發(fā)于胃者比例更高，GIST腫瘤直徑更小，核分裂像更少，危險(xiǎn)度更低。見表1.
　　四、手術(shù)治療 　　

根據(jù)GIST及合并腫瘤的情況，合并組46例患者手術(shù)方式包括:胃癌術(shù)28例，胃癌術(shù)加胃楔形切除術(shù)4例，食管癌術(shù)4例，結(jié)腸癌術(shù)加小腸腸段切除3例，胃癌術(shù)加小腸腸段切除術(shù)2例，結(jié)腸癌術(shù)加胃楔形切除術(shù)2例，食管癌術(shù)加胃楔形切除術(shù)1例，結(jié)腸癌術(shù)1例，胰體尾切除加胃楔形切除1例。 　　

　　五、預(yù)后 　　

　　合并組有41例(89.1%)患者獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間3一99(中位39)月。隨訪期間16例死亡，與獲得有效隨訪的435例未合并組患者相比，合并組的5年生存率明顯更低(36.1%比82.2%,P=0.000)。見圖1.
　　討論
　　GIST臨床表現(xiàn)與腫瘤部位、大小和生長方式有關(guān)，腫瘤較小時(shí)可無任何臨床表現(xiàn)，故早期診斷較為困難，往往在體檢或其他疾病診治過程中或手術(shù)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)二在合并胃腸道惡性腫瘤的GIST中，小于2cm的小GIST(smallGIST)更為常見u。本研究結(jié)果顯示，此類G工ST的病例占所有G工ST病例的8.8%，與國外文獻(xiàn)報(bào)道的9.3c1c相近‘2國外研究統(tǒng)計(jì)在尸檢中，微小GIST的發(fā)生率可達(dá)20%-35%;同時(shí)還可能存在許多臨床外科醫(yī)師術(shù)中發(fā)現(xiàn)但并未處理的微小GIST病灶，故本病的真實(shí)發(fā)病率可能被遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估。 　　

　　與Liu等’5的研究結(jié)果類似，本組臨床資料顯示，GIST合并消化道惡性腫瘤患者的平均年齡為65歲，比未合并惡性腫瘤的GIST患者更好發(fā)于老年患者(P=0.001)。推測(cè)本病好發(fā)于高年齡段人群可能與消化道癌患者年齡通常較大有關(guān)。與GIST常見腹部包塊和消化不良等癥狀〔15不同的是，本組46例患者癥狀均為吞咽困難、嘔吐和消化道出血等其他合并消化道惡性腫瘤的相關(guān)癥狀，除1例胃鏡下擬診胃底GIST外，其余消化內(nèi)鏡均未發(fā)現(xiàn)GIST病灶，因此，此類GIST癥狀往往比較隱匿或者被其他消化道惡性腫瘤的臨床癥狀所掩蓋。 　　

　　GIST常見的發(fā)生部位依次為胃、小腸、結(jié)直腸、食管及胃腸外等，腫瘤直徑從數(shù)毫米至44cm不等，平均為6cm氣而合并消化道惡性腫瘤的GIST中，常見部位為胃，其次為食管，GIST平均大小為0.9cm-'氣本組46例患者中，原發(fā)部位以胃為常見占84.8%，之后為小腸、食管和乙狀結(jié)腸，其中有36例(78.3%)GIST與惡性腫瘤發(fā)生于同一器官此外，既往也有GIST和胃癌病灶相互融合的病例報(bào)道。提示:雖然胃癌和GIST存在截然不同的發(fā)病機(jī)制，但其中是否會(huì)有部分腫瘤發(fā)生發(fā)展相通的環(huán)節(jié)。 　　

　　對(duì)于合并消化道惡性腫瘤的偶發(fā)GIST來說，因?yàn)槿鄙俅髽颖鞠到y(tǒng)性研究，所以并無明確治療規(guī)范或指南以明確處理原則。就本研究來說，在強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療的方針下，由于術(shù)后隨訪顯示患者的腫瘤復(fù)發(fā)以合并的胃腸道惡性腫瘤居多，故我們?cè)谛g(shù)中往往將惡性腫瘤的治療放在首位，同時(shí)兼顧GIST的處理。對(duì)于合并的惡性腫瘤與GIST發(fā)生于不同器官者，在保證惡性腫瘤規(guī)范治療的前提下，對(duì)GIST可行楔形切除術(shù)(胃)或局部管腔切除并吻合(腸或食管)。對(duì)于合并的腫瘤與GIST發(fā)生于同一器官，在腫瘤距離相近且不對(duì)剩余器官功能產(chǎn)生明顯影響的情況下，適當(dāng)擴(kuò)大惡性腫瘤切除范圍從而將GIST一并切除;而如果兩種腫瘤距離較遠(yuǎn)不適宜擴(kuò)大切除或切除后對(duì)器官功能產(chǎn)生明顯影啊者，可分別行惡性腫瘤術(shù)并且根據(jù)GIST大小及位置行相應(yīng)的GIST術(shù)本組合并消化道惡性腫瘤的GIST中常見的部位為胃，且平均大小為0.9cm，此類GIST屬于低?；驑O低危陳林鶯等認(rèn)為，發(fā)生在胃的直徑小于2cm的G工ST臨床表現(xiàn)和組織形態(tài)特征更支持其為惰性自限性增生，可能是瘤樣病變，因此，對(duì)此類GIST術(shù)中可不予處理，密切隨訪，如有變化可行內(nèi)鏡下切除或雙鏡下微創(chuàng)切除。但是我們認(rèn)為，任何GIST都具有潛在的惡性潛能，低危或者極低危GIST依舊有可能進(jìn)行性變大，從而發(fā)展為更高危險(xiǎn)度GIST的可能，且因?yàn)楹喜⒘讼缾盒阅[瘤，在手術(shù)中的廣泛探查可能會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后的腹腔內(nèi)粘連，這也為后續(xù)的手術(shù)治療增加了難度。同時(shí)，由于合并了兩種不同來源的腫瘤，一旦患者今后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，對(duì)復(fù)發(fā)灶的性質(zhì)及來源可能會(huì)有疑問，故在不明顯增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥的情況下，積極處理此類GIST相對(duì)來說可以更好地避免以上問題的出現(xiàn)。 　　

Agaimy等關(guān)于GIST合并其他腫瘤的研究報(bào)道結(jié)果顯示，73%的GIST直徑不超過5cm，核分裂像不超過5/50HPF。本組研究中除1例為6cm外，其余患者腫瘤直徑均小于5cm，且所有核分裂像均小于5/50HPF。對(duì)合并組與非合并組GIST的病理特征分析顯示，GIST病灶更多發(fā)生于胃，且腫瘤更小、核分裂像更少、危險(xiǎn)度更低。 　　

　　本組研究資料的免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示，合并組與未合并組的CD117表達(dá)及CD34表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在GIST研究早期認(rèn)為，CD117是GIST診斷的可靠免疫標(biāo)記物。然而，由于CD117陽性亦可見于個(gè)別平滑肌腫瘤、未分化肉瘤以及黑色瘤等軟組織腫瘤n;且臨床中PDGFRA基因突變型及野生型GIST的CD117檢測(cè)可為陰性，故2011版“中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(shí)”使用DOG1檢測(cè)發(fā)生于胃腸道的CD117陰性間葉源性腫瘤ys。本研究合并組GIST中有I2例接受DoGI檢測(cè)，其中陽性II例(91.7%)，與文獻(xiàn)報(bào)道接近’7一。 　　

　　本研究中合并組患者GIST預(yù)后顯著低于未合并組患者(36.1%比82.2%,P=0.000)，說明對(duì)這類患者影響預(yù)后的主要因素是其他消化道惡性腫瘤，而非GIST，這一結(jié)果也與國內(nèi)其他研究類似。本組46例合并組GIST中45例患者危險(xiǎn)度分級(jí)為低危及極低危，故并未采取術(shù)后伊馬替尼輔助治療，而更傾向于關(guān)注合并的胃腸道惡性腫瘤的術(shù)后輔助治療。 　　

　　參考文獻(xiàn) 　　

　　Connolly EM,Gaffney E.Reynolds JV. Gastrointestinal stromal tumors[J].British Journal of Surgery,2003.1178-1186.
　　Miettinen M,Wang ZF,Lasota J. DOG1 antibody in the differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:a study of 1840 cases[J].American Journal of Surgical Pathology,2009,(9):1401-1408.
　　Fletcher CD,Berman J J,Corless C. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:A consensus approach[J].Human Pathology,2002.459-465.
　　Maiorana A,Fante R,Maria Cesinaro A. Synchronous occurrence of epithelial and stromal tumors in the stomach:a report of 6 cases[J].Archives of Pathology and Laboratory Medicine,2000.682-686.
　　Uchiyama S,Nagano M,Takahashi N. Synchronous adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumors of the stomach treated laparoscopically[J].International Journal of Clinical Oncology,2007.478-481.
　　Kosmidis C,Efthimiadis C,Lewa S. Synchronous colorectal adenocarcinoma and gastrointestinal stromal tumor in Meckel's diverticulum,an unusual association[J].World Journal of Surgical Oncology,2009.33.