立足中國實際的骨髓瘤診治——《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（第四版）》解讀

          Diagnosis and treatment of myeloma ba[x]sed on the actual situation of China: interpretation to guidelines for the diagnosis and treatment of multiple myeloma in China (the fourth edition) LU Jin. Peking University People s Hospital, Peking University Institute of Hematology, Beijing l 000441 Clzina Keywords : multiple myeloma; Lenalidomides
          近年來，隨著我國老齡化社會的進程以及國際上對骨髓瘤治療領(lǐng)域的不斷進步，多發(fā)性骨髓瘤的診治受到廣泛關(guān)注，成為熱點領(lǐng)域之一。從2008年制定版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》至今，已經(jīng)修訂到第四版，每一版有較大變動，例如在診斷上，從強調(diào)指標(biāo)到強調(diào)癥狀到今天的再次強調(diào)指標(biāo)，每一次變動的背后是新藥的不斷出現(xiàn)、預(yù)后分層的
          推陳出新、療效的不斷提高，該指南的出現(xiàn)以及每一次修訂都為普及骨髓瘤相關(guān)知識，澄清概念、規(guī)范診治起到了推動作用。在此，對2015版中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南的修訂內(nèi)容進行解讀，以期臨床醫(yī)師更好地使用該指南。 
          1 國際上診斷標(biāo)準(zhǔn)前移，療效評判標(biāo)準(zhǔn)更新，新的藥物不斷出現(xiàn)使得預(yù)后分層更為復(fù)雜 在過去的2年里，由于新藥的驅(qū)動，2014年國際骨髓瘤工作組更新了診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得一部分原來被稱為高危冒煙性骨髓瘤現(xiàn)在被劃為需要治療的活動性多發(fā)性骨髓瘤，這意味著整個骨髓瘤治療的目標(biāo)人群變大。也使得長期以來以“癥狀先行”，“癥狀為王”的骨髓瘤治療次有了質(zhì)的變化，一些理化指標(biāo)的異常也將成為診斷以及治療的標(biāo)準(zhǔn)，這是因為已經(jīng)證實新藥以及更精細的預(yù)后分層可以使這一人群的早期治療獲益。除此之外，如何從剩余的
          高危冒煙性骨髓里進一步劃分出具有快速進展可能的骨髓瘤仍是熱點領(lǐng)域，而這一新興的領(lǐng)域?qū)⒊蔀樾滤幉┺牡脑囼炋?，截?014年10月已經(jīng)有15個臨床試驗致力于研究何種治療方式對這一領(lǐng)域患者會有大獲益，如何進一步確定高危冒煙性骨髓瘤。 
          預(yù)后分層隨著治療模式的變化變得更為復(fù)雜，除了國際分期系統(tǒng)有了新的修訂之外，基因表達譜在不同治療體系下的預(yù)后作用正在研究，同時新的預(yù)后分層模式在不斷被提出。 
          伴隨新藥的出現(xiàn)，各種新藥之間如何顯示療效的差別成為新的難點，患者的無病生存時間(l)rogression free survival，PFS)以及總體生存時間(overall survival，0S)越來越長，因此新的終點事件的確定應(yīng)運而生。近年來，流式細胞學(xué)檢測微小殘留病(minimal residual disease，MRD)，序列特異性多聚酶鏈反應(yīng)檢測免疫球蛋白重鏈基因重排以及PET-CT檢測微小殘留病等已經(jīng)列入新的療效評判標(biāo)準(zhǔn)，各種臨床研究致力于哪一種評判手段作為新的終點事件更可靠、哪個時間點進行評判更為有效。 
          截止2015年在美國已有10種新藥獲批，包括二代的蛋白酶體抑制劑ixazomlb、卡菲 佐米(Carfilzomih)、三代的免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺(Pomalvst)，針對漿細胞表面CD38的單抗Daratumamab以及針對細胞表面糖蛋白CSI的單抗Elotu zumih，組蛋F]去乙酰化酶抑制帕比司他等。而在2015年細胞免疫治療也大放異彩，Ca- June的團隊報告了1例經(jīng)過四線治療后復(fù)發(fā)的患者在自體造血干細胞移植挽救治療后序貫CART治療，患者獲得了流式殘留轉(zhuǎn)陰的驚人療效l 7]，而使用NY—ESO以及MACJE-A3作為抗原肽的T細胞治療也 顯示其卓越的療效，如NY-FSO-1的特異性T細孢在20例難治復(fù)發(fā)患者中獲得非常好的部分緩解以上療效68%，總有效率90%，20例中35%患者為高?；颊?，25%患者為自體移植后復(fù)發(fā)患者；而NIAC E-A3免疫的T細胞的結(jié)果顯示，在27例難治復(fù)發(fā)患者中的2年的OS率可達74%，2年的無事件生存為56%1 91。未來骨髓瘤的治療將不斷探討這些新藥的如何進行組合，在何種患者那一階段中使用這些新藥更優(yōu)，在不同的新藥組合模式下如何預(yù)后分層．
          2結(jié)合中國實際與國際標(biāo)準(zhǔn)的更新，修訂2015版指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后分層標(biāo)準(zhǔn) 在2015版《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》中，我們采用了國際統(tǒng)一的診斷以及分期以及療效評估標(biāo)準(zhǔn)。在診斷中，指出骨髓瘤的診斷需要骨髓瘤相關(guān)事件(mvelomadefined events，MDE而不再是需要“CRAB”（高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨病的縮寫），即除了CRAB之外，出現(xiàn)以下情況也可以診斷為骨髓瘤開始治療，包括骨髓中漿細胞比例≥60%、受累與非受累血清游離輕鏈(lightchain)比值≥1 00，或MRI檢查出現(xiàn)>1處局灶性骨質(zhì)破壞fM），按首字母縮寫為“SLiM”。這些患者雖然無CRAB臨床癥狀，但絕大多數(shù)患者2年內(nèi)均進展到癥狀性骨髓瘤、在診斷中必需檢查的檢查的項目以及備選項目中，由于IgD的中國特色，建議加做IgD的免疫固定電泳。 
          由于國際分期系統(tǒng)(international staging systemISS)在新藥時代不能很好地預(yù)測生存，故采用了國際骨髓瘤工作組2015年發(fā)布的修訂的國際分期系統(tǒng)(revised international staging system R-ISS)，在新的分期系統(tǒng)中，除了ISS之外，納入乳酸脫氫酶和細胞遺傳學(xué)作為進一步分期的因素，I期不僅需要。微球蛋白以及白蛋白正常還需要乳酸脫氫酶正常，沒有t(4；14)；t(14；16)以及p53缺失，Ⅲ期除了B。微球蛋白≥5.5 mg／L之外，要求出現(xiàn)乳酸脫氫酶升高或出現(xiàn)以上細胞遺傳學(xué)異常，變動之后ISS原來在I期以及Ⅲ期的患者都會減少，而Ⅱ期患者增加。但鑒于我國FISH檢測平臺尚未全面建立，在保留傳統(tǒng)ISS分期體系基礎(chǔ)上，對于有條件的單位建議采用R-ISS分期系統(tǒng)。
           同時在2015版的指南中用較大篇幅介紹了預(yù)后分層的重要性以及各種預(yù)后分層系統(tǒng)，包括日前較為常用的R-ISS、mSMART、IMWG。隨著新藥的不斷出現(xiàn)，這一領(lǐng)域仍是一個不能統(tǒng)一的活躍領(lǐng)域。 
          在療效評估去除了EBMT的標(biāo)準(zhǔn)，使得療效評判標(biāo)準(zhǔn)更為精簡。細化了完全緩解中僅有游離輕鏈異常時的療效評估。同時不再把流式殘留轉(zhuǎn)陰的完全緩解、分子生物學(xué)轉(zhuǎn)陰的完全緩解列在需要探索的標(biāo)準(zhǔn)中，而是直接列在療效評判的標(biāo)準(zhǔn)中。在療效評估以及預(yù)后分層已經(jīng)成為中國一些大中心的熱點領(lǐng)域，已有多個中心使用不同的方法進行，包括流式細胞技術(shù)評估微小殘留病、重輕鏈比值評估微小殘留病、核磁顯像技術(shù)以及泛腫瘤抗原檢測進行微
小殘留病的檢測，但缺乏統(tǒng)一的檢測以及評價標(biāo)準(zhǔn)，何種檢測方法更方便同時具有強的預(yù)測性有待于進一步的研究。這些領(lǐng)域的探索將為中國骨髓瘤的診治增添色彩。 
          3立足中國實際的治療 相比于國外的10種新藥相比，中國的新藥較少，可選擇的組合方案較少，在臨床實踐中相比于歐美國家有很多的局限性，但同時由于生物學(xué)特性的不同，療效和副反應(yīng)可能會不同，從而能實現(xiàn)與國外等效甚至有效的臨床實踐結(jié)果，在這方面加強臨床多中心合作至關(guān)重要，現(xiàn)階段多中心合作已經(jīng)初見成效，越來越多中國的研究展現(xiàn)在世界面前，多中心的合作已經(jīng)有初步結(jié)果呈現(xiàn)，未來我們應(yīng)進一步加強這方面的研究。 
          2013年第二個骨髓瘤治療的新藥一來那度胺（瑞復(fù)美）在中國上市，越來越多的中國骨髓瘤患者開始使用這一新的免疫調(diào)節(jié)劑，來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松的結(jié)果顯示在難治復(fù)發(fā)以及初治中國患者中療效與歐美國家報告相近甚至更高，但血栓的發(fā)生率更低。因此在2015版指南中，來那度胺在初治以及復(fù)發(fā)患者中均有方案。代的免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺，盡管沒有醫(yī)保的適應(yīng)證，但因其國產(chǎn)仿制品低廉的價格，在中國是目前為廣泛使
用的骨髓瘤藥物之一。盡管國外學(xué)者斷言“VAD已經(jīng)死掉”，但由于該方案價格低廉、起效快速、可用于腎功能損傷的患者，在中國某些地區(qū)仍在使用，而同時中國市場缺少馬法蘭、沙利度胺沒有醫(yī)保適應(yīng)癥，故我們在歷次的指南中都未去除該方案。第二代的蛋FI酶體抑制劑，Ixazomih以及卡菲佐米的臨床試驗正在進行，而三代的免疫調(diào)節(jié)以及CD38的單抗 有望在2016年開始臨床試驗。 
          乙型肝炎的高發(fā)生率是亞洲國家的特色，在乙肝患者進行自體造血干細胞移植的研究顯示了進行乙肝病毒預(yù)防的重要性I161。因此，在2015版指南中提出在乙肝患者中對于乙肝病毒抗原陽性患者進行病毒再燃的預(yù)防。 
          在2015版的指南中，盡管診斷標(biāo)準(zhǔn)采用了國際標(biāo)準(zhǔn)，把一些理化異常的冒煙性骨髓瘤也劃為骨髓瘤，但這些這些理化異常的“新晉”骨髓瘤患者目前的證據(jù)顯示只有來那度胺聯(lián)合地塞米松、卡菲佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松的方案證實可使患者獲益，由于經(jīng)濟的原因，這些新診斷標(biāo)準(zhǔn)下可以診斷為多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)該采用何種方案進行治療以及是否進行治療需要根據(jù)患者的意愿以及臨床醫(yī)生共同進行決策。同樣由于經(jīng)濟的原因，高?；颊叩漠?基因造血干細胞移植在骨髓瘤仍有一席之地。在復(fù)發(fā)患者中，明確規(guī)定了復(fù)發(fā)時間對治療方案的傾向，6個月以內(nèi)復(fù)發(fā)的患者建議使用不同作用機制的藥物，而6-12個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者傾向于使用不同作用機制的藥物，12個月以上復(fù)發(fā)的患者可以使用原方案或者換用其他作用機制的藥物。 
          總是，隨著對多發(fā)性骨髓瘤生物學(xué)特性的不斷深入研究，新藥的不斷進入中國和中國龐大的患者群，中國的多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域必將不斷呈現(xiàn)熱點頻現(xiàn)、成果倍出的現(xiàn)象，這也終將為我們的患者帶來生存的獲益并達到終治愈的目的。 
          參考文獻 
          [1] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo AJ et al International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma[J]. Lancet Oncol, 2014, 15:e538-48.
          [2] Mateos MV, Hernandez MT, Giraldo B et al Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk J Med, 2013, 369: 438-447
          [3] Palumbo AJ Avet-Loiseau H,Oliva S, et al Revised International Staging System for Multiple Myeloma:A Report From International Myeloma Working Group [J].J Clin Oncol, 2015,33:2863-2869.
          [4] Palumbo A,Bringhen S Mateos MV, et al.Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report[J]. Blood, 2015, 125:2068-2074
          [5] Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma[J]. N Engl J Med, 2015,373: 621-631.晨
          [6]中國實用內(nèi)科雜, 2015, 35(8) 711-714_
          [7] Garfall AL, Maus MV, Hwang WT et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma[J]. N EnglJ Med, 2015, 373: 1040-1047.
          [8] Rapoport AP, Stadtmauer EA, Binder-Scholl GK, et al. NY-ESO-1- specific TCR-engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma [J]Nat Med, 2015, 21 : 914-921.
          [9] Rapoport AP, Aqui NA, Stadtmauer EA, et al. Combination immunotherapy after ASCT for multiple myeloma using MAGE-A3 Poly-ICLC immunizations followed by adoptive transfer of vaccine- primed and costimulated autologous T cells [J] . Clin Cancer Res, 2014,20: 1355-1365.
          [IO] Luj Luj Liu Aj et al. The Applicability of the International Staging System in Chinese Patients with Multiple Myeloma Receiving Bortezomib or Thalidomide-ba[x]sed Regimens as Induction Therapy: A Multicenter Analysis [J] . Biomed Res Int, 2015, 2015: 856704.
          [l l] He H, Fu W, Jiang H, et al. The clinical characteristics and prognosis of lGH deletion in multiple myeloma[Jl. Leuk Res, 2015, 39: 515-519.
          [12] Zhuang J, Da Y, Li H, et al. Cytogenetic and clinical risk factors for assessment of ultra high-risk multiple myeloma[J]. Leuk Res, 2014,38: 188-193.
          [13] Zhang Y, Bao L, Lu j et al. The clinical value of the quantitative detection of four cancer-testis antigen genes in multiple myeloma[J]. Mol Cancer, 2014, 13: 25.
          [14] Qm Y, Luj, Bao L, et al. Bortezomib improvesprogression-free survival in multiple myeloma patients overexpressing preferentially expressed antigen of melanoma [J]. Chin MedJ (Engl), 2014, 127: 1666-1671.
          [15] Lu J, Lu J, Chen W, et al. Clinical features and treatment outcome in newly diagnosed Chinese patients with multiple myeloma: results of a multicenter analysis [J]. Blood Cancerj, 2014, 4: e239.
          [16] Li J, Huang B, Li Y, et al. Hepatitis B virus reactivation in patients with multiple rnyeloma receiving bortezomib-containing regimens followedby autologous stem cell transplant[J] . Leuk Lymphoma, 2015, 56:1710-1717.
          [17] Hou J, Du X, Jin j et al. A multicenter, open-label, phase 2 study of lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma: the MM-021 triaI[J] . J Hematol Oncol, 2013, 6: 41.
          [18] Zhou DB, Yu L, Du X, et al. Lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed or refractory multiple myeloma and renal impairment [J] . IntJ Hematol, 2015, 101 : 569-577.
          [19] Li J, Shen KN, Huang WR, et al. Autologous stem cell transplant can overcome poor prognosis in patients with multiple myeloma with extramedullary plasmacytoma[J]. Leuk Lymphoma, 2014, 55: 1687-1690.