危及器官邊界在估計心臟亞結(jié)構(gòu)照射劑量中的作用術(shù)

         可治愈的惡性腫瘤如乳腺癌和霍奇金淋巴瘤在接受胸部放療后，放射相芙性心臟病越來越多的得到關(guān)注，其發(fā)生可能與心臟照射的體積和／或劑量相關(guān)陘1。實際上，胸部放療時心臟所接受的照射劑量并不均勻，如乳腺癌術(shù)后放療時心臟的前部接受的劑量高于其他部位。為此在Tan等以前的一系列研究中，提Hl了心臟前壁區(qū)域( anterior mvoc:ardial ter-ritorv，AMT)的概念，并在左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后的調(diào)強放療(intensitv-modulated radiotherapy，IMRT)中，用AMT取代心臟作為一個獨立的危及器官(or-gan at risk，OAR)可更好的保護(hù)心臟。在Tan等研究中AMT包括多個心臟亞結(jié)構(gòu)(cardiac substruc:ture，CS)如左右冠狀動脈主干和分布在心臟前表面的冠狀動脈，及大的分支如前降支、有緣支、左旋支。此外Tan等也報道了CS南丁心臟搏動所致的器官運動范圍為3 -8 mm。本研究的日的是探討CS危及計劃體積(planning risk volume，PRV)及估計左側(cè)乳腺癌IMRT時CS的照射劑量的作用，為今后準(zhǔn)確估計心臟劑量、評估放療相關(guān)的心臟并發(fā)癥風(fēng)險提供參考。

         1 材料與方法

         I.1 IMRT計劃
         23例左側(cè)乳腺癌接受保乳手術(shù)后放療人組研究，采用左半胸的5野逆向動態(tài)調(diào)強技術(shù)，其處方劑量為50 Gy，25次。詳細(xì)的靶區(qū)定義，IMRT計劃的照射野、劑量體積限制參數(shù)等在Tan等的研究中已有詳細(xì)的描述。

         1.2心臟亞結(jié)構(gòu)的定義
         心臟包括所有的心肌，排除大血管；左心室包括左心室的心肌及室問隔；AMT為心臟的前表面及其后1 c:m后的心肌組織，同時也包括危狀動脈主干及心臟前表面的主要分支如前降支、有緣支、左旋支。這些冠狀動脈的分支均起始于各白從冠狀動脈主干分支處到左心室的心室內(nèi)面的下的層面為止。CS的詳細(xì)定義見以前的研究[46]。在勾I嘶冠狀動脈 及分支時，主要根據(jù)影像解剖判斷，對于部分層面難于確定，在這些層面上不直接勾畫，采用通過上下層面自動插置的方法以減少勾jmi的不確定性。

         1.3心臟亞結(jié)構(gòu)的劑量體積參數(shù)
         所有的IMRT計劃中OAR包括左右肺、右側(cè)乳腺、心臟或AMT。每個患者的計劃選擇2個IMRT計劃：將包括心臟的IMRT計劃，稱為IMRTCH)計劃（日前的標(biāo)準(zhǔn)方法）；將包括AMT的IMRT計劃稱為IMRT( AMT)計劃（本研究所的方法）。在完成CS的勾㈣后，并根據(jù)以前的所測的CS運動幅度。作為外放邊界建立相應(yīng)的PRV。在IMRT (H)計劃和IMRT( AMT)計劃中分別計算cs及其PRV的體積、平均劑量和D2%（大劑量，2%的cs或PRV體積接受的照射劑量），CS或PRV照射劑量的標(biāo)準(zhǔn)差( standard deviation，SD)為劑量均勻性的替代指標(biāo)。

         1.4統(tǒng)計學(xué)分析

         采用配對f檢驗比較同一個IMRT計劃中的CS相其PRV的照射劑量、SD的差別，同樣采用檢驗比較IMRT (H)計劃和IMRT( AMT)計劃中CS和PRV的劑量差別。所有的檢驗以P<0.05作為有統(tǒng)計學(xué)意義，所有的統(tǒng)計學(xué)分析通過SPSS 20.0軟件包完成。 
         2 結(jié)果
         2.1 CS的體積 通過外放一定的邊界得到PRV后，心臟和左心室的體積增加50% - 80%，AMT的體積增加5.2倍，而冠狀動脈主干及主要分支的體積均在0.5 (:1113以下，而其相應(yīng)的PRV體積達(dá)到4.8 - 9.9 (:1113，增加了18.7 - 42.6倍(表1)。

         2.2 IMRT(H)計劃中CS的照射劑量 在IMRT(H)中心臟和PRV的平均劑量分別為11.0 CJv和11.4 Gv，D2%為33.5 Gy和36.2 Gv，與心臟本身的劑量相比，心臟PRV的平均劑量和D2%分別增加5.5%和12.1%（表2）。AMT和其PRV的平均劑量分別17.5 Gv和16.0 Gv，其D2%分別為35.9 Gv和38.8 Gv，與AMT本身的劑量相比，其PRV的平均劑量下降了8.4%，而D2%增加了9.4%均具有統(tǒng)計學(xué)意義。左心室PRV的平均劑量和D2%均較左心室本身的劑量有不同程度的增加。在冠狀動脈及其分支申，前降支及PRV的平均劑量分別為27.8 Gy和26.2 Gy，D2%分別為41.5 Gy和45.8 Gy，高丁其他動冠狀動脈分支。其他的冠狀動脈及分支包括左右主干、左旋支、有緣支的平均劑鼙為(9.4 - 14.2) Gy，D2%為( 12.5 - 19.5)Gy；外放PRV邊界后，PRV的平均劑量變化明娘，所有冠狀動脈的D2%均增加C12.1 - 33.2)%，有明娩統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

         2.3 IMRT (AMT)中CS的照射劑量 在IMRT( AMT)中心臟和PRV的平均劑量分別9.4 Gy和9.9Gv，D2%為24.5 Gy和32.2 Gv，與心臟本身的劑量相比，心臟PRV的平均劑量和D2%分別增加5.8%和33.6%，有明艟統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。AMT和其PRV的平均劑量分別為11.0 CJv和11.3 Gv，D2%分別為28.2 Gy和31.8 Gv；與AMT本身的劑量相比，其PRV的平均劑量和D2%分別增加了2.0%和21.9%。與左心室本身的劑量相比，其PRV的平均劑量和D2%均分別增加8.3%和43.1%。在冠狀動脈及其分支中，前降支及PRV的平均劑量分別為22.6 Gv和23.7 Gy，D2%分別為35.7 Gv和44.3 Gy．明艟高于其他動脈。其它的冠狀動脈及分支包括左右主干、左旋支、有緣支的平均劑量為( 8.6 - 14.9) Gv，D2%為(13.7 - 23.7)Gy；在CS外放建立PRV后，PRV的平均劑量變化明娘，前降支和左旋支的D2%升高有娘著統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

         與IMRTCH)計劃市日比，IMRT(AMT)計劃中的心臟、AMT和左心室的平均劑量和D2%均明娘降低(表3)；前降支的平均劑量和D2%分別降低(15.0±10.7)%(95%CI:0.5%,30.6%)和( 15.0+13.8)% C95% 01:2.2%.30.6%)，其PRV的平均劑量和D2%分別降低(14.0±1 0.4)%(95%Cl:0.5%,29_3%)和(3.4±5.1)%(95%CI1 .6%，l1.60/c)，均有明屁的統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

         2.4其PRV劑量體積參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差
         心臟、左心室、有冠狀動脈主干、前降支和右緣支的PRV劑量的SD在兩個IMRT計劃中都明屈增加。

         3討論
         本研究表明通過對心臟亞結(jié)構(gòu)外放一定的邊界建立其相應(yīng)的PRV，PRV體積較CS的體積增加了0.5 - 42倍。在左側(cè)保乳術(shù)后IMRT中，多數(shù)CS的PRV平均劑量和所有CS的大劑量均較CS本身的劑量增加；CS和其相應(yīng)PRV的平均劑量差別<12%，但大劑量的差別更為大，提示在CS的PRV接受更加不均勻的照射劑量。 近十多年來，放射相關(guān)性心臟病越來越受到關(guān)注。牛津大學(xué)研究組隋。1 0]的一系列研究結(jié)果表明乳腺癌放療后心臟病的死亡風(fēng)險增加；近該研究組分析了瑞典和丹麥34 825例乳腺癌患者的放療后心臟病死亡率和發(fā)生率，左右側(cè)乳腺癌放療后心臟病的死亡率沒有明顯差別；但是左側(cè)乳腺癌的心肌梗死、心絞痛、心包炎和心臟瓣膜病的發(fā)生風(fēng)險分別增加 22%、25%、61%和54%[10]。左側(cè)和右側(cè)乳腺癌的術(shù)后放療相關(guān)性心臟病中，缺血性心臟病占所有的心臟事件占38.60-/0和35.3%，高血壓分別占9.2%和9.0%，心包炎、心臟瓣膜病分別占2.6%和1.8%、4.1%和3.0%。隨若放療技術(shù)的提高，心臟的照射劑量越來越低，乳腺癌放療相關(guān)的心臟病死亡率也在逐漸降低。但是筆者認(rèn)為在進(jìn)行乳腺癌（特別是左側(cè)乳腺癌）放療時不能忽略放療后心臟病并發(fā)癥如缺血性心臟病的風(fēng)險；也需特別關(guān)注放療相關(guān)的亞臨床心臟病如局部心肌缺血等。

         關(guān)于放射相關(guān)性心臟病與心臟劑量體積參數(shù)目前沒有完全一致的意見，可能根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、腫瘤可治愈性、心臟與靶區(qū)的解剖關(guān)系等多方面考慮更為合適，在不犧牲靶區(qū)劑量分布的前提下盡可能降低心臟的照射劑量和／或體積是明智之舉。Gagliardi等在乳腺癌放療時心臟的劑量限制為V25 GV<10%。Taylor等。1副分析了近半個世紀(jì)來瑞典和丹麥乳腺癌放療時心臟及冠狀動脈的照射劑量的情況。在瑞典乳腺癌照射方案中，心臟的劑量為<0.1 Gy到23.6 Gy，前降支、有冠狀動脈、左旋支的生物有效劑量范圍分別為<0.1 Gy到46.3 Gy、<0.1 Gy到25.1 Gy、<0.1 Gv到17.2 Gy。在丹麥乳腺癌的照射方案中，左側(cè)和右側(cè) 乳腺癌的心臟的劑量大約為(3 -5)Gv和(2- 3)Gy；前降支劑量為6 - 29.1 Gy;且其他的冠狀動脈如有主干、左旋支的劑量明顯低于前降支。晟近，Dar-by等長期隨訪分析結(jié)果表明放療相關(guān)缺血性心臟病所致的主要冠狀動脈事件（心肌梗死、冠狀動脈狹窄、冠心病死亡）與心臟的平均劑量相關(guān)，心臟平均劑量每增加l Gy時主要冠狀動脈事件風(fēng)險增加7.40/c，提示心臟的照射劑量越低越安全。但是這些數(shù)據(jù)均來自于相對比較舊的照射技術(shù)，近三維適形或調(diào)強技術(shù)廣泛用于乳腺癌的放療，研究結(jié)果提示心臟的平均照射劑量<10 Gy。

         本研究CS的 照射劑量與目前文獻(xiàn)報道中CS的劑量基本一致。 放射相關(guān)心臟病的本質(zhì)是一種包括微血管和大血管損傷所致的血管性疾病，微血管病變的特征是毛細(xì)血管密度降低從而導(dǎo)致心肌慢性缺血、纖維化；大血管病變主要是通過多種機制加速年齡相關(guān)的動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。發(fā)生這些病變相關(guān)的劑量體積效應(yīng)關(guān)系尚不明確，可以推測降低這些亞結(jié)構(gòu)的照射劑量可能降低微血管病變的發(fā)生率或減慢大血管病變的發(fā)展速度。基于以上考慮，Tan等在以前的研究中提出了在左側(cè)乳腺癌的放療是需要特別保護(hù)心臟的前部，因為這個部位不僅是在心臟中接受照射劑量高的部分，也是多條冠狀動脈及分支的解剖分布區(qū)域；即使在白然人群中發(fā)生心肌缺血常見的部位是前降支供血醫(yī)域，且90%以上冠狀動脈粥樣硬化約發(fā)生在左右主干、前降支、有緣支和左旋支。因此心臟前壁區(qū)域的概念從多個方面來講具有其合理性。在本研究中通過外放一定的邊界來模擬心臟運動所導(dǎo)致的劑量不確定性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于CS與其相應(yīng)PRV的平均劑量的差別小于12%，有助于準(zhǔn)確估計心臟放療相關(guān)并發(fā)癥的劑量一體積一效應(yīng)關(guān)系。

         本研究也存在一些不足，如缺乏CS的勾畫統(tǒng)一規(guī)范，存在不確定性；胸部放療時計劃劑量與實際接受的劑量存在一定差別，主要由系統(tǒng)誤差、器官運動和擺位誤差等引起，本研究僅納入器官運動研究其對CS的影響；在本研究中以心臟亞結(jié)構(gòu)的在三維方向上平均運動幅度作為PRV的邊界并非完全合理。盡管存在上述不足，這并不影響本研究的結(jié)論及其 臨床意義，為今后研究心臟亞結(jié)構(gòu)的真正耐受劑量提供依據(jù)。 總之，如考慮心臟運動估計CS和其計劃危及體積的平均照射劑量差別<12%，其大劑量的差別更大，CS外放邊界建立其PRV增加其劑量不均勻性。在左側(cè)乳腺癌IMRT時以心臟前壁區(qū)域作為危及器官并給予適當(dāng)劑量體積參數(shù)限制條件，可更進(jìn)一步降低心臟、心臟前部區(qū)域、左心室和冠狀動脈前降支的照射劑量，可能有助于降低放射相關(guān)心皿管損傷的風(fēng)險。今后需更深入研究心臟亞結(jié)構(gòu)照射劑量一體積一效應(yīng)關(guān)系。