替吉奧或奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體治療進展期胃癌的臨床分析

        胃癌是我國發(fā)病率高的癌癥之一，大多數(shù)患者確診時已是晚期，治療主要以化療為主。日前困際上缺乏針對晚期胃癌的標準化療方案，基于此點，本研究同顧性分析了118例進展期胃癌患者的臨床資料，觀察并總結(jié)了替古奧或者奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體一線治療進展期胃癌的療效與不良反應，以期為晚期胃癌化療提供新的依據(jù)。

        1 材料與方法

        I.I材料
        1.1.1臨床資料納入118例研究對象為2011年5月至2013年2月新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的進展期及術(shù)后復發(fā)的胃癌患者．均經(jīng)病理組織學確診，隨機分為A組（紫杉醇脂質(zhì)體+替吉奧組）和B組（紫杉醇脂質(zhì)體+奧沙利鉑組）。A組：男性41例，女性20例；年齡31 - 76歲，中位年齡49歲；胃體癌22例，胃竇癌15例，胃底賁門及結(jié)合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌54例，印戒細胞癌4例；ⅢC期13例，Ⅳ期48例；術(shù)后復發(fā)16例，行剖腹探查及姑息手術(shù)6例，初次診斷為晚期失去手術(shù)機會39例。B組：男性39例，女性18例；年齡27 - 78歲，中位年齡47歲；胃體癌20例，胃竇癌13例，胃底賁門及結(jié)合部癌24例；高分化腺癌3例，中低分化腺癌49例，印戒細胞癌5例；ⅢC期11例，Ⅳ期46例；術(shù)后復發(fā)18例，行剖腹探查及姑息手術(shù)4例，初次診斷即為晚期失去手術(shù)機會35例。 全組人選患者化療前血常規(guī)、生化、凝血、心電圖等均基本正常，Karnofskv評分均≥60分，行胸部、腹部、盆腔CT增強掃描記錄病灶基線水平。全部患者接受化療2-9個周期，其性別、年齡、Karnofsky評分、原發(fā)灶部位、病理類型、分化程度以及TNM分期等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異兀統(tǒng)計學意義(P>0.05)，資料具有可比性。

        1.1.2評份標準每2個化療周期按實體腫瘤療效評價標準( RECIST l.1)判定兩組的近期療效，觀察指標：客觀有效率(0RR)=完全緩解(CR)率+部分緩解(PR)率，疾病控制率(DCR)=客觀有效率(0RR)+病變穩(wěn)定( SD)率，疾病進展時間(TTP)，生存期(os)；疾病進展時問指從接受治療丌始至第1次記錄疾病進展的時間，生存期指從接受治療開始至死亡或隨訪截止時間。觀察比較兩類方案的不良反應，根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準分為0-Ⅳ度。

        1.2治療方法
        A組：紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，d1，8，靜脈滴注，替吉奧膠囊80 mg/(m2.d)，分2次Lj服，d1 - d14;B組紫杉醇脂質(zhì)體135 mg/m2，dl，8，靜脈滴注，奧沙利錦130 mg/m2，dl，靜脈滴注?；熐俺Ｒ?guī)使用5-HT3受體抑制劑止吐治療，紫杉醇脂質(zhì)體使用前30 min進行以下預處理：靜脈注射地塞米松5 mg、肌肉注射苯海拉明40 mg、靜脈注射西米替丁100 mg。化療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能等，如m現(xiàn)異常，予相應處理。以上兩種方案均21天為1個周期，至少完成2個周期。

        1.3 隨訪及統(tǒng)計學方法
        采用電話隨訪或門診隨訪，末次隨誘時間為2013年7月31口。生存期(os)為患者確診時間至死亡或后隨訪的時問，失訪患者生存期計算至末次隨訪口。采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，組間比較采用X2檢驗，Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank公式檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果
        2.1近期療效
　　118例患者均可評價療效。兩組均兀CR患者。A組61例患者中PR 19例，SD 27例，PD 15例；B組57例中PR 17例，SD 24例，PD 16例；兩組的客觀有效率ORR分別為31.1%、29.8% (P=0.876)，疾病控制率DCR分別為75.4%、71.9%(P=0.668)。兩組結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學意義，近期療效相似。

        2.2 疾病進展時間及生存期
        A組中位疾病進展時間( mTTP)為4.2( 1.5 -16.7)個月，95% CI 4.2 - 5.7個月；B組mTTP為3.8(1.03 - 8.63)個月，95%CI 3.6 -4.5個月。經(jīng)Log-rank檢驗，差異無統(tǒng)計學意義( P=0.230)。 A組中位生存時間( mOS)為10.5( 3.67 - 17.3)個月，B組為8.9 (4.2 - 13.9)個月，A組95%CI為9.9 -11.4今月，B組為7.9 - 9.1個月。經(jīng)Long-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006，圖1）。

        2.3 不良反應
　　兩組化療不良反應主要以I~Ⅱ度骨髓及消化道毒性為主。B組Ⅲ~Ⅳ度腹瀉及外周神經(jīng)毒性較A組嚴重(P<0.05)，其他不良反應在兩組間未見明硅差異（表1）。 　　

        3 討論
        胃癌是危害人類健康的主要惡性腫瘤之一，晚期胃癌雖然是不可治愈的，但在消化道腫瘤中對化療比較敏感，與佳支持治療(BSC)相比，規(guī)范化療確實可以緩解患者臨床癥狀，延長生存期，從而起到姑息性治療的作用，因此化療已成為晚期胃癌綜合治療中必不可少的重要組成部分。晚期治療主要是化療和靶向治療。其化療有單藥、兩藥聯(lián)合、三藥聯(lián)合等方式，臨床中較為廣泛應用的是兩藥聯(lián)合。 紫杉醇是一種G/M期特異性的化療藥物，由于其在水中及許多藥用溶劑中的溶解性較低，需用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作溶劑。聚氧乙烯蓖麻油是一種表面活性劑，容易引起嚴重的過敏反應，因此患者用藥前須接受皮魘激素和抗組胺類藥物預處理，即便如此仍有超過2%的嚴重過敏反應發(fā)生。

        近年來紫杉醇已被開發(fā)為脂質(zhì)體制劑，大幅降低了紫杉醇溶 劑聚氧乙烯蓖麻油引起過敏風險。Xu等對比研究了紫杉醇脂質(zhì)體及紫杉醇治療晚期胃癌的療效及不良反應，發(fā)現(xiàn)兩藥的疾病控制率無明顯差異，但脂質(zhì)體化療后惡心嘔吐、過敏反應等發(fā)生明顯較少，值得在晚期胃癌治療中推廣應用。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復方制劑H1，按1：0.4:1（摩爾比值）組成，替加氟是5-FU的前體藥物，在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-FU，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達12 h；吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑，能夠阻止5-FU的降解；奧替拉西鉀能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU的磷酸化，減輕其引起的消化道毒性。S-I代謝后能延長血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時間，其半衰期為(13.1±3.l)h，平均滯留時間為(13.2+1.7)h，從而取得了與5-FU持續(xù)靜脈輸注類似的療效。

        在日本該藥已用于治療晚期胃腸道惡性腫瘤。Kunisaki等一項替吉奧聯(lián)合多西他賽作為晚期胃癌一線治療的研究顯示，mPFS雙mOS分別延長至8.0個月和17.3個月，生存獲益良好。一項關(guān)于晚期胃癌的替吉奧、多烯紫杉醇和順鉑三藥聯(lián)合的研究提示ORR 75%、DCR 83.9%，患者的PFS和os分別延長至6.5個月和15.5個月。S-I無論單藥還是聯(lián)合治療進展期胃癌，均顯示了良好的抗腫瘤活性7-8]。奧沙利鉑是第三代鉑類化療藥物，以DNA為作用靶點，鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)及蛋白質(zhì)交聯(lián)，進而損傷DNA。由于奧沙利鉑化學結(jié)構(gòu)與順鉑不同，較順鉑有更廣譜的抗癌活性，且腎毒性及消化道反應明顯減輕，使得鉑類藥物可以應用于體質(zhì)較弱的晚期胃癌及老年患者，其突出的劑量限制性毒性為外周神經(jīng)毒性，累計量達800 mg/m2時出現(xiàn)功能障礙者達10% - 15%，在停藥后12 - 13周逐漸恢復，呈可逆性。 國內(nèi)外針對5-FU類聯(lián)合紫杉醇及鉑類三藥治療晚期胃癌的療效肯定，但其發(fā)生Ⅲ~Ⅳ度化療毒性率明顯較兩藥聯(lián)合增加，這限制了該方案在大多數(shù)晚期胃癌或老年患者中的應用。

        近年來多個針對紫杉類聯(lián)合替吉奧或者奧沙利鉑的臨床研究顯示這兩種化療方案較三藥聯(lián)合療效相當，且不良反應降低。 基于這些研究成果，本研究對叱了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧或者奧沙利鉑治療進展期胃癌的療效及不良反應，發(fā)現(xiàn)兩種方案均有較好的近期和遠期療效，兩者的近期療效及疾病進展時間無顯著性差異，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合替吉奧方案的中位生存期較聯(lián)合奧沙利鉑明顯；兩者的骨髓及主要消化道毒性無顯著性差異，但紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奧沙利鉑組的Ⅲ~Ⅳ度腹瀉及外周神經(jīng)毒性較聯(lián)合替吉奧明顯。本研究人組均為進展期胃癌患者，且兩組大部分患者均存在一個或多個遠處器官轉(zhuǎn)移，人組時一般情況較差，觀察時間較短，mOS值及mTTP時間略短，但本研究保證了兩組臨床資料的可比性，進而消除了一些組間混雜因素的干擾，數(shù)據(jù)較為可靠。由于該研究觀察時間較短，本課題組將開展進一步研究，擴大病例數(shù)，對患者1、3、5年生存率進行觀察，為改善進展期胃癌患者的療效提供依據(jù)。