2022 EBMT大咖評 | 黃文榮教授：自體造血干細(xì)胞移植鞏固治療PCNSL的研究進(jìn)展

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是一種原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的淋巴結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL）。PCNSL的治療包括誘導(dǎo)治療和鞏固治療，誘導(dǎo)治療多以含大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）綜合化療為一線治療方案，鞏固治療的方案多樣，年輕患者多使用大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植（HDC-ASCT）進(jìn)行鞏固治療。自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）在PCNSL鞏固治療中具有重要的地位。立陶宛和波蘭研究者的2篇有關(guān)不同誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合ASCT鞏固治療PCNSL的研究入選了2022年第48屆歐洲血液與骨髓移植協(xié)會（EBMT）年會的壁報(bào)展示，醫(yī)脈通特邀解放軍總醫(yī)院黃文榮教授對此進(jìn)行點(diǎn)評。

S. Cernauskiene等人對接受HD-MTX、利妥昔單抗（Rtx）、阿糖胞苷（AraC）和噻替哌（TT）方案誘導(dǎo)治療后ASCT鞏固治療的患者進(jìn)行了回顧性研究，分析了2009-2021年在立陶宛維爾紐斯大學(xué)醫(yī)院接受ASCT鞏固治療的所有新診斷PCNSL患者的醫(yī)療記錄。

研究方法

患者接受4個(gè)周期的Rtx（375mg/m²）和HD-MTX（3.5-8g/m²）的誘導(dǎo)治療，10天為一個(gè)周期；隨后接受2個(gè)周期的大劑量AraC（2-3g/m² q12h）、TT（40mg/m²）和Rtx（375mg/m²），21天為1個(gè)周期。在4個(gè)R-HD-MTX周期后以及在2個(gè)R-HD-AraC-TT周期后進(jìn)行MRI檢測。在第1個(gè)R-HD-AraC-TT周期后進(jìn)行干細(xì)胞動員和采集。達(dá)到完全緩解（CR）、未經(jīng)證實(shí)的完全緩解（CRu）或部分緩解（PR）的患者進(jìn)行ASCT。ASCT預(yù)處理方案包括第-7天應(yīng)用Rtx、第-6天應(yīng)用卡莫司汀400mg/m2和第-5、-4天應(yīng)用TT 5mg/kg q12h。研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、3-5級非血液學(xué)毒性（CTCAE v5.0）。

研究結(jié)果

57例患者入組，診斷時(shí)患者的中位年齡為55歲（范圍：36-75歲）。35%的患者年齡超過60歲。DLBCL是常見的組織學(xué)類型，占96%。42%的患者體能狀態(tài)較差（ECOG≥2），59%的患者通過IELSSG評分分為中危或高危組。從診斷至移植的中位時(shí)間為4個(gè)月。回輸?shù)脑煅杉?xì)胞中位數(shù)為5.5×106/kg。所有患者均實(shí)現(xiàn)了迅速的造血功能恢復(fù)，中位住院時(shí)間為26天。常見的并發(fā)癥是感染（26例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、9例菌血癥、3例肺炎、2例尿路感染）。3-4級黏膜炎24例，假膜性結(jié)腸炎2例。有1例與治療相關(guān)的死亡由敗血癥和真菌性肺炎引起。

65%（37/57）的患者在移植前達(dá)到CR或CRu，35%（20/57）的患者達(dá)到PR。在移植后+100天，CR率增至93%。中位隨訪64.5個(gè)月后，40/57例（70%）患者仍然存活。末次隨訪時(shí)中位OS和PFS未達(dá)到。2年和5年P(guān)FS率分別為85%和71%，2年和5年OS率分別為85%和72%。有反應(yīng)的患者具有相似的預(yù)后（如下圖）。

研究結(jié)論

該長達(dá)12年的隨訪結(jié)果表明，在新診斷PCNSL患者中，應(yīng)用HD-MTX、AraC、TT和Rtx的誘導(dǎo)化療后繼之以ASCT鞏固治療是安全的，并可使適合移植患者具有較高的生存率。

B. Ostrowska等人評估了應(yīng)用利妥昔單抗、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、長春新堿方案（R-MIV），然后應(yīng)用1個(gè)周期的阿糖胞苷聯(lián)合噻替哌隨后進(jìn)行HDC-ASCT治療PCNSL的療效和耐受性。

研究方法

研究納入了2015年2月至2021年3月在波蘭瑪麗居里國家腫瘤研究所治療的60例免疫功能正常的PCNSL成人患者。給予患者6個(gè)周期的利妥昔單抗、甲氨蝶呤（3.5g/m²）、異環(huán)磷酰胺和長春新堿（R-MIV/每兩周一次）和1個(gè)周期的阿糖胞苷聯(lián)合噻替哌治療。CR或PR的患者在第-5、-4天繼續(xù)使用噻替哌5mg/kg bid進(jìn)行鞏固治療；在第-5天給予卡莫司汀400mg/m²；在第-5、-4、-3天給予依托泊苷150mg/m²，然后進(jìn)行ASCT。對不符合HDC-ASCT條件的患者進(jìn)行全腦放療（24-36Gy）。

研究結(jié)果

39例（65%）患者符合HDC-ASCT的條件，其中30例患者接受了HDC-ASCT。2例CR患者目前正在等待HDC-ASCT。7例患者由于進(jìn)展（n=2）、患者拒絕（n=2）和誘導(dǎo)治療相關(guān)毒性（n=3）未接受HDC-ASCT。

30例移植患者的中位年齡為56歲（范圍：19-66歲）。根據(jù)CT/MRI評估，誘導(dǎo)治療后，17例患者為CR，7例患者為CRu，6例患者為PR。在1個(gè)R-MIV周期后進(jìn)行外周血干細(xì)胞采集，收集了平均483.4（范圍：187-1040.7）x10⁶ CD34+細(xì)胞，對應(yīng)5.73（范圍：2.55-11.64）x10⁶細(xì)胞/kg。從干細(xì)胞回輸之日起的平均住院時(shí)間為14天。達(dá)到PLT>25G/L和NEU>0.5G/L的血液學(xué)恢復(fù)時(shí)間平均分別為9天和8天。

在所有患者中觀察到3-4級中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（CTCAE v5.0）（持續(xù)時(shí)間平均分別為6天和7天），在7例患者出現(xiàn)到≥3級貧血（平均持續(xù)1天），1例患者出現(xiàn)3級轉(zhuǎn)氨酶升高（持續(xù)2天）。未觀察到腎毒性。常見的3-4級毒性是腹瀉（10例患者，平均4天）、黏膜炎（17例患者，平均5天）。17例患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（平均持續(xù)2.5天）。血培養(yǎng)除一例確診為陰溝腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌外，未發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)病原體。2例患者（6.6%）死于移植相關(guān)并發(fā)癥（感染性休克和神經(jīng)毒性）。

中位隨訪22個(gè)月（范圍：2-69個(gè)月），23例移植患者處于CR狀態(tài)，ASCT后2年P(guān)FS率和OS率分別為79%（95%CI：66-92）和79%（95%CI：66-92）。4例患者在ASCT后2、5、6和42個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

研究結(jié)論

該研究表明R-MIV誘導(dǎo)治療后HDC-ASCT是PCNSL患者相對安全且療效較好的治療方法。

黃文榮教授點(diǎn)評

PCNSL作為一種罕見腫瘤，95%為彌漫大B細(xì)胞類型，美國的SEER和澳大利亞流行病學(xué)調(diào)查均提示，由于老年人群的增加，PCNSL發(fā)病率近年已由既往的0.1/10萬增至0.4/10萬³。PCNSL誘導(dǎo)治療后的鞏固治療對于維持疾病緩解甚至治愈至關(guān)重要，目前的鞏固治療方案主要有強(qiáng)化鞏固、全腦放療和ASCT三種，以全腦放療和ASCT的療效為確切，且ASCT后的生活質(zhì)量明顯優(yōu)于全腦放療⁴。在第48屆EBMT年會的壁報(bào)S. Cernauskiene教授等的回顧性分析¹中，應(yīng)用卡莫司汀+塞替哌方案預(yù)處理進(jìn)行ASCT后，PCNSL患者的緩解率明顯提高，CR/CRu率從移植前的65%提高至移植后的93%，而且5年P(guān)FS率高達(dá)71%。該結(jié)果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的MTX為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療和全腦放療后遠(yuǎn)期生存僅25%左右的狀況⁵。波蘭的Ostrowska教授等除了關(guān)注ASCT治療PCNSL患者的療效外，重點(diǎn)對移植的安全性進(jìn)行了報(bào)告²。ASCT治療PCNSL整體而言是安全有效的，但30例移植患者中，有6.6%死于感染性休克和神經(jīng)毒性等移植相關(guān)并發(fā)癥，這也提示在ASCT中需要全流程的優(yōu)化，包括癲癇等神經(jīng)毒性的預(yù)防、感染和出血的防治等。有經(jīng)驗(yàn)的移植中心都有很成熟的移植流程和處理預(yù)案，新開展移植的單位可以和有經(jīng)驗(yàn)的移植中心多交流來提高相關(guān)治療水平。

鑒于ASCT在控制疾病和提高生活質(zhì)量方面的良好療效，在我們的臨床實(shí)踐中，無論是初治還是復(fù)發(fā)/難治PCNSL患者，如果患者身體能夠耐受ASCT，我們會積極建議患者進(jìn)行ASCT以便達(dá)到PCNSL的目的。目前我們移植病房有3例PCNSL患者正在接受ASCT，1例接受卡莫司汀+大劑量塞替哌預(yù)處理的61歲老年P(guān)CNSL患者已經(jīng)造血重建準(zhǔn)備出倉，而且移植過程順利，未發(fā)生明顯并發(fā)癥；另外2例也完成了自體造血干細(xì)胞回輸，目前正在恢復(fù)中。針對PCNSL的ASCT預(yù)處理方案，建議應(yīng)用含大劑量塞替哌的預(yù)處理方案，這樣能進(jìn)一步通過ASCT提高完全緩解率并顯著提高治愈率；具體的預(yù)處理方案可根據(jù)身體耐受性、前期化療強(qiáng)度和治療反應(yīng)深度來選擇含塞替哌的TBC或TT-BCNU方案。隨著大家對PCNSL認(rèn)識的加深，相信會有更多臨床醫(yī)生PCNSL患者進(jìn)行ASCT，從而使更多PCNSL患者獲得治愈，這必將會大大改善PCNSL患者的整體生存預(yù)后。