子癇前期發(fā)病時期對母兒影響

        子南前期一子癇（Preeclampsia - Eclampsia，PE -E）以高血壓、蛋白尿為主要特征，可伴有全身器官功能損害或衰竭，嚴重者出現(xiàn)抽搐、昏迷，甚至死亡。臨床診斷標準為發(fā)生于妊娠20周以后。PE -E嚴重威脅母兒健康，尤其是早發(fā)重度子癇前期( earlyonset of severe preeclampsia，SPE)，其母親并發(fā)癥發(fā)生率高、胎兒和新生兒病死率高。在工業(yè)化程度 高度發(fā)達的美國，大約17%的孕產(chǎn)婦死亡與子癇前期( Preeclampsia，PE)有直接關系。在我國這樣一個人口大國，PE -E在孕產(chǎn)婦死因順位中依然占第2-3位。PE-E的確切病因和發(fā)病機制至今仍然不清楚，錯綜復雜的交疊呼應，一觸即發(fā)昀多系統(tǒng)受累是本病的特色。多變的臨床表現(xiàn)、復雜的病理變化以及多系統(tǒng)、多器官受累構成了本病的特點。PE圍產(chǎn)期母兒結局與疾病本身的嚴重程度密切相關。同時，發(fā)病孕周也是影響母兒結局及妊娠期處理與決策的關鍵因素。

1 子癇前期發(fā)病時期對母兒影響

        早發(fā)SPE尚無確切的限定孕周界值，主要是指發(fā)病在妊娠32周之前，有人也將34周前看做早發(fā)者？但是，近年在提到與妊娠34周相關時，更多的學者已經(jīng)注意到將妊娠34周前被迫因重度PE而終止妊娠列于早發(fā)之內(nèi)了，并不是僅僅妊娠34周前發(fā)病的問題了。無疑，早發(fā)PE -E也與臨床處理及母兒預后密切相關。在上世紀90年代，楊孜等：2 3報道的臨床研究顯示SPE發(fā)生越早，圍產(chǎn)兒預舌越差，孕婦并發(fā)癥增加，而且保守治療并不能改善其預后。對于病情嚴重者，在孕32 -33周宜短期污療，同時促胎肺成熟治療，適時終止妊娠為宜。姿止妊娠是處理SPE，阻斷病程的方法。對發(fā)主于妊娠晚期的SPE，及時終止妊娠是迅速有效解筏母兒不良狀況的手段。
        而如何處理遠離足月的暈發(fā)SPE，則是產(chǎn)科醫(yī)師常常所要面對的棘手問題。 如果對尚無嚴重并發(fā)癥的SPE采取期待療法，隨著妊娠繼續(xù)，疾病有加重的可能，孕婦各重要臟器的血流灌注在全身小動脈痙攣的基礎上進一步下降，潛在的功能障礙將隨時爆發(fā)，子癇、彌漫性血管內(nèi)凝血、心衰、腎損害、高血壓腦病、顱內(nèi)出血、肝損害或伴發(fā)妊娠期高血壓疾癇( hemolysB，elevateduver enzymes and low platelets．HELLP)綜合征、胎盤 旱剝和胎死官內(nèi)是極有可能的。只有在妊娠結束、罄盤娩出后，疾病可以迅速得到控制。因此，終止《娠依然是目前確切的治療手段，一旦母兒情提出現(xiàn)變化或妊娠達34周都是多數(shù)人提出的終止妊娠的指征。然而，過早終止妊娠與新生兒不良結罨窯切相關，即便是孕齡在34周，也是早產(chǎn)兒，也存壟近、遠期預后相關問題。

        2.妊娠24周前發(fā)病對母兒影響

        PE發(fā)病于妊娠24周前，臨床少見但病情危重，母7L病率及死亡率均較高。保守或期待治療在延長孕齡、減少因胎兒不成熟所致的圍產(chǎn)兒死亡的同對．蜂孕婦置于了有可能發(fā)生嚴重并發(fā)癥的危險境邋：Sibai等早在1985年對60例于孕18 - 27周發(fā)生S PE的患者采取保守治療者進行回顧性分析，其夏立死亡率高達87%，孕婦嚴重并發(fā)癥相當高，認駑保守治療并不適宜于發(fā)生在妊娠中期的SPE。函酵er - Senden等對孕24周前發(fā)病的26例PE患者2洌為雙胎妊娠）圍產(chǎn)結局的研究表明，母體噩重并發(fā)癥發(fā)生率為65%，其中1例產(chǎn)婦死亡，16槐立曼HELLP綜合征，5例發(fā)生子癇，4例發(fā)生脯水腫。30%的患者在人院時已屬嚴重病態(tài)，延長孕周的中位時間為24天（3 -46天）；總的圍產(chǎn)兒死亡率為82%，其中19例為胎死宮內(nèi)，4例為新生兒死亡。該項研究中，26例PE患者中14例在入院時即出現(xiàn)胎兒生長受限（小于第10百分位數(shù)），即使在延長孕周約2周左右，仍無一例胎兒達到存活標準。極早發(fā)的PE會出現(xiàn)高比例的胎兒宮內(nèi)死亡(68%)，26例患者的28個胎兒中，8個胎兒達到了有存活能力的孕周，終只有5例胎兒存活。圍產(chǎn)兒預后與孕齡密切相關，如何在保證母兒安全的情況下盡量延長孕周以提高圍產(chǎn)兒結局成為目前對早發(fā)型SPE治療關注的焦點。但對于發(fā)病在24周前的SPE患者進行期待或保守治療來說，新生兒結局微不足道的改善，相對于母體嚴重并發(fā)癥風險來說是得不償失的。另有一項研究同樣提出，在孕24周前發(fā)病的SPE應該積極終止妊娠。

        3 妊娠28周前發(fā)病對母兒影響

        新生兒死亡率與發(fā)病孕周以及著手保守治療的時間密切相關，延長孕周可降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生。一項對孕24 - 34周發(fā)病的94例PE患者的觀察性研究表明，孕24 - 28周患者共10例，其母體并發(fā)癥情況為：胎盤早剝4例，HELLP綜合征及肺水腫各1倒，子癇抽搐2例；胎兒并發(fā)癥情況及圍產(chǎn)兒結局為：妊娠孕周在24 - 28周6例均流產(chǎn)，并發(fā)宮內(nèi)生長遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR)者l例。楊孜等關于發(fā)病孕周與分娩結局及并發(fā)癥關系的研究顯示，孕28周前發(fā)病的SPE患者，雖經(jīng)保守治療，但胎兒及新生兒死亡率仍高達88%，發(fā)病孕周是引起胎死宮內(nèi)的主要因素，SPE患者并發(fā)癥發(fā)生率與發(fā)病孕周密切相關。同時也提出：發(fā)病孕周以孕32周為界定值劃分早發(fā)型SPE能更準確地反映發(fā)病孕周與分娩結局的關系。另有關于孕26周前發(fā)病的SPE患者保守治療獲益與風險的研究顯示，發(fā)病于妊娠中期的SPE患者，其圍產(chǎn)結局取決于孕周和／或合并嚴重的胎兒生長受限( Fetal Growth Restriction，F(xiàn)CR)‘明。基于母體并發(fā)癥發(fā)生率高與圍產(chǎn)兒存活率極低，不考慮對24周前發(fā)病的PE患者和／或孕26周前同時合并嚴重FC-R者進行保守或期待治療。

        4 妊娠32周前發(fā)病對母兒影響

        Sibai在隨后的(1994，1999)隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)，孕28 - 32周發(fā)病的SPE經(jīng)保守治療平均延長孕周15.4天，妊娠和圍產(chǎn)結局獲得明顯改善。在Swamy MKE的研究中，發(fā)病孕周在28 -30周者12例，發(fā)生胎盤早剝4例；30 - 32周15例，發(fā)生胎盤早剝6例，HELLP綜合征3例，失明2例，因胎盤早剝繼發(fā)DIC者1例；其中28 - 30周分娩者5例，死胎1例，死產(chǎn)3例，新生兒死亡1例，并發(fā)IUCR者3例，生后5分鐘Apgar評分小于7分者1例，入住新生兒重癥監(jiān)護室( neonatal inteneine care cuit，NICU)者1例（住院14天）；30 - 32周分娩者14例，死胎1例，死產(chǎn)3倒，新生兒死亡4例，其中并發(fā)IUGR者7例，生后5分鐘Apgar評分小于7分者6例，入住NICU者9例，中位住院天數(shù)16天（4- 21天）。文中提到，鑒于圍產(chǎn)兒結局較差和母體并發(fā)癥發(fā)生率高，對于孕30周前發(fā)病的SPE患者，應選擇終止妊娠而不是期待治療。
        對孕30周以上發(fā)病的患者期待或保守治療獲得滿意圍產(chǎn)結局與新生兒救治水平的提高及糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的應用以及孕周的延長密不可分。楊孜等‘2，6，7 3的研究發(fā)現(xiàn)，孕32周前發(fā)病的SPE患者，分娩結局顯著差于孕32周后發(fā)病者。國內(nèi)將妊娠滿28周不足37周分婉者定義為早產(chǎn)，PE仍是是醫(yī)源性早產(chǎn)的首要原因，且醫(yī)源性早產(chǎn)兒預后差，尤其是孕32周前的早產(chǎn)兒，其存活率低下、近遠期并發(fā)癥多，加上社會及家庭經(jīng)濟狀況等因素，在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)往往被放棄救治或不能被救治。陳蕾等四1進一步對早發(fā)SPE經(jīng)保守治療后的早產(chǎn)兒預后影響因素進行研究，對分娩孕周<34周的早發(fā)SPE患者76例活產(chǎn)早產(chǎn)兒及同期孕周匹配的自發(fā)性早產(chǎn)患者84例活產(chǎn)兒進行生長發(fā)育評估。早發(fā)SPE早產(chǎn)兒與自發(fā)性早產(chǎn)早產(chǎn)兒比較智能發(fā)育差異無統(tǒng)計學意義。多因素分析顯示，胎齡和新生兒窒息是影響早發(fā)型SPE嬰兒期生存率的主要因素；出生體重是影響智能發(fā)育的保護性因素。在早期早產(chǎn)（28周至不足32周）中，SPE影響小兒存活率，但不是影響小兒智能發(fā)育的因素；出生體重是早產(chǎn)兒智能發(fā)育的保護性因素。早發(fā)SPE行長時間保守治療對智能發(fā)育無不良影響；經(jīng)嚴格選擇病例，進行保守治療延遲分娩，可以大程度改善胎兒成熟度，改善預后。可見，對孕28 -32周間發(fā)病的PE患者進行選擇病例后嚴密監(jiān)測下的保守治療對降低早產(chǎn)兒并發(fā)癥及死亡率意義重大。 
        5.妊娠34周前發(fā)病對母兒影響 
        Swamy MK等的研究中，32 - 34周間發(fā)病者中國計劃生宵和婦產(chǎn)科2013年第5卷第6期共57例，發(fā)生胎盤早剝6例，肺水腫1例。分娩孕周在32 - 34周69例中，死胎1例，死產(chǎn)4例，無新生兒死亡，并發(fā)IUGR者27例，生后5分鐘Apgar評分小于7分者6例，入住NICU者42例，中位住院天數(shù)為8.5天（2-25天）?？梢?，在32 - 34周間發(fā)病保守治療者新生兒結局較好，然而母體嚴重并發(fā)癥仍有發(fā)生。
        Visser等對256例孕34周前發(fā)病的 SPE保守治療的圍產(chǎn)結局的研究表明，孕周平均延長11天，圍產(chǎn)兒死亡率為24%0，新生兒存活率達94%，孕婦的主要并發(fā)癥是胎盤早剝、肺水腫、子癇，提出早發(fā)型SPE的期待治療是可行的，但應嚴格選擇病例。對妊娠34周前發(fā)病的SPE，要對病例進行選擇行期待或保守治療，避免以母體健康為代價企圖來改善新生兒結局，期間一旦出現(xiàn)母兒病情惡化應及時終止妊娠。其中，出現(xiàn)子癇、肺水腫、DIC、腎功能不全、胎盤早剝、胎兒監(jiān)護異常、HELLP綜合征或持續(xù)的SPE癥狀等情況均不宜繼續(xù)保守或期待治療。對34周前發(fā)病的SPE，在選擇病例及母兒嚴密監(jiān)護下期待治療是可以改善新生兒結局的。有研究發(fā)現(xiàn)，在PE合并FGR者期待治療組圍產(chǎn)兒結局好于枳極處理組[11]。陳蕾等跎關于早發(fā)SPE早產(chǎn)嬰兒存活影響因素的系列研究表明，在我國，早發(fā)SPE是早產(chǎn)新生兒早期死亡的影響因素，孕齡和新生兒窒息是影響早發(fā)型SPE嬰兒期生存率的主要因素；家屬救治態(tài)度以及NICU在改善高危兒預后方面有重要影響。SPE作為獨立因素不增加34周前早產(chǎn)兒的嬰兒期不良結局風險，對早發(fā)型SPE患者進行保守治療可以改善嬰兒預后，降低嬰兒丟失率，家屬救治意愿是不可忽視的因素。

        6 妊娠34周后發(fā)病對母兒影響

        妊娠34周后發(fā)病的PE已接近預產(chǎn)期。由于胎兒已接近或達到成熟，立即終止妊娠對孕婦和胎兒皆有益無害。Copper等學者的研究顯示，早產(chǎn)兒的存活率在孕齡達34周時才得到明顯改善，Sibai等的研究揭示，SPE的嬰兒結局與孕齡相關性勝于高血壓本身對其造成的影響。新近有研究認為早發(fā)而非晚發(fā)PE意味著胎兒死亡高風險[13]。提出早發(fā)與晚發(fā)PE共有某些病因學特點，而發(fā)病危險因素卻不同，導致的圍產(chǎn)結局也不同。晚發(fā)PE因胎兒已經(jīng)有一定成熟基礎，圍產(chǎn)兒結局明顯好于早發(fā)者。即便如此，孕34 -36周出生的新生兒仍屬晚期早產(chǎn)兒，其存活率較早期早產(chǎn)兒明顯改善，但其器官功能和適應能力較足月兒差，遠朔預后如神經(jīng)、智力發(fā)育缺陷等并發(fā)癥依然值得關注。 關于SPE臨床發(fā)病類型及特點與圍產(chǎn)結局關系的研究表明口1，雖然早發(fā)與晚發(fā)組保守治療時間盲明顯差異，早發(fā)組保守治療時間長于晚發(fā)組，但每守治療的兩組母體嚴重并發(fā)癥如胎盤早剝、HELLP綜合征、心腎功能損害及肺水腫、高血壓腦青、子癇以及視網(wǎng)膜脫離等的發(fā)生率比較無統(tǒng)計學謄義=這一點提示我們，盡管晚發(fā)PE圍產(chǎn)兒結局霹曼好于早發(fā)者，臨床醫(yī)生在終止妊娠的決策上也夕夸對母胎利益難以平衡的困惑，但嚴密監(jiān)護母體2專癥仍然不可懈怠。也許，不應再將PE僅僅看躡毛一種妊娠期“特發(fā)”疾病，更可能是與母體基礎破+冠更相關的妊娠期共性的表現(xiàn)形式和狀態(tài)表達曩窗口期。它不僅影響母體日后的健康，易罹患心皿彗疾病包括缺血性心臟病、中風、靜脈血栓以及季衰竭、2型糖尿病等，而且對子代青春期和成年期健囊童有很大影響。如何延緩PE發(fā)病時間降低SPE發(fā)生是臨床面臨的問題。 
        予癇前期是導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一，發(fā)生率占妊娠婦女的5%．7%。其臨床診斷標準是在妊娠20周后新發(fā)生的高血壓（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）和尿蛋白(≥300 mg/24 h)。嚴重情況下還可出現(xiàn)急性腎衰、抽搐（子癇）、肺水腫，甚至出現(xiàn)以溶血、肝酶升高、血小板減少為特點的HELLP綜合征(hemolysis，elevatedliver enzymes, and low platelets syndrome, HELLPsyndrome)。胎盤種植不良和子宮動脈血流減少（胎盤缺血）長期以來一直被認為是子癇前期氧化應激加重，并產(chǎn)生前炎癥因子和抗血管生成因子的主要原因。但是，由于滋養(yǎng)細胞種植缺陷導致胎盤血管重建不良是導致子癇前期的主要原因，這一學說也存在爭議，因為子宮血管重建不良也和胎兒宮內(nèi)生長受限有關，而后者卻沒有高血壓和蛋白尿近年來，“過度炎癥”和“血管生成因子失衡”成為子癇前期的主要病因學說。Hill理論認為，根據(jù)暫時關系可確定是否為病因，即病因一定發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)之前。

        本文根據(jù)Hill病因學標準對炎癥因子反應在子癇前期病因學方面作用的爭議 進行了總結。

        1 子癇前期的炎癥學說證據(jù)

        許多研究證實了炎癥與內(nèi)皮功能損傷有關。Redman CW等首先提出子癇前期是由于炎癥刺激或母體反應過強并影響先天性和獲得性免疫系統(tǒng)時，母體對妊娠產(chǎn)生血管內(nèi)過度炎癥反應所致。二十多年前，Greer IA等振道妊娠期高血壓疾病患者中性粒細胞激活局限在母體血循環(huán)內(nèi)，可導致血管損傷?？扇苄灾行粤＜毎せ顦擞浳?，在激活的中性粒細胞脫顆粒時釋放人血循環(huán)中，在子癇前期患者血清中也有升高舊。

        1.1子癇前期與免疫反應 
        子癇前期患者的免疫反應是以Thl型為主，而Th2型幾乎消失。T細胞可分為Thl細胞和Th2細胞。Thl細胞和可合成白細胞介素(interleukin，IL) -2，11 -12，干擾素（interferon，IFN./）和腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor僅，TNFO/），并誘導細胞免疫。正常妊娠的特點是向Th2型免疫轉變并抑制細胞毒性Thl免疫反應，而T1免疫可能會對胎兒產(chǎn)生損傷[10]。子癇前期患者蛻膜淋巴細胞和外周血單核細胞通常合成大量的Thl細胞因子，而Th2細胞因子卻低表達[11]。此外，子癇前期患者血循環(huán)中前炎癥細胞因子，如11 -6，TNFa和趨化因子11 -8，IP- 10（IFN'y -誘導蛋白10）和單核細胞趨化蛋白-1( monocyte chemoattractant protein l,MCP -1)水平也升高。上述證據(jù)提示子癇前期的這種免疫更應改變與炙癥因子有關。

        1.2子癇前期與補體系統(tǒng) 子癇前期炎癥反應增加的另一證據(jù)是與正常妊娠婦女相比，子癇前期患者補體系統(tǒng)活性顯著增加。補體系統(tǒng)的作用是保護宿主不受有機物的侵入、啟動炎癥反應和組織損傷，并對控制感染有保護作用。補體系統(tǒng)激活加重了炎癥反應，增加了炎癥細胞的趨化性，并產(chǎn)生可增加中性粒細胞和單核細胞吞噬作用的蛋白水解片段[14]。正常妊娠時，血清C3、C4和總的溶血性補體(hemolyticcomplement，CH50)水平可升高10%- 50%。子癇前期患者經(jīng)典補體途徑和替代補體途徑均過度激活。Lynch AM等對孕婦進行了一項大規(guī)模前瞻性研究，評價妊娠20周以內(nèi)補體激活片段水平升高Bb（反映替代補體途徑激活）是否能夠預測晚孕期子癇前期的發(fā)生。對其它危險因素進行校正后，早孕期Bb水平較高的孕婦與Bb正常的婦女相比，在晚孕期發(fā)生子癇前期的可能性高4倍。已經(jīng)證實在正常妊娠情況下，滋養(yǎng)層細胞膜上的補體調(diào)節(jié)蛋白高度表達可防止補體被過度激活，如膜輔蛋白[ membrane cofactor protein，MCP( CD46)]、衰變加速因子[ decay accelerating factor．DAF( CD55)和CD，以及循環(huán)補體調(diào)節(jié)蛋白[補體因子H( Complement factor H，CFH)，C4b結合蛋白和補體因子I(CFI)。補體系統(tǒng)調(diào)節(jié)缺陷可導致補體過度激活，進而導致胎盤損傷、胎盤發(fā)育異常、全身內(nèi)皮系統(tǒng)激活、以及抗血管生成因子的釋放，對有孔的腎小球內(nèi)皮細胞、脈絡叢和肝竇等有毒性作用，而上述情況在臨床子癇前期中表現(xiàn)非常顯著。

        2.子癇前期的炎癥假說

        2.1炎癥因子與子痛前期 子癇前期與母血中的炎癥狀態(tài)和氧化應激有關。Catarino C等研究對正常孕婦和子癇前期患者母血循環(huán)和臍帶血中氧化應激和炎癥標記物進行了研究，發(fā)現(xiàn)與正常孕婦相比，子癇前期孕婦前炎癥細胞因子（11 -6和TNF -僅），al -抗胰蛋白酶（al - antitrypsin），CRP，白細胞激活因子sVCAM，尿酸和硫巴比妥酸反應物質(zhì)(thiobarbituricacid reactive substances．TBARS)水平顯著升高，而sL -選擇蛋白顯著降低。子癇前期孕婦的新生兒尿酸，al - antitrypsin和CRP水平顯著升高；白細胞計數(shù)、sL -選擇蛋白、乳鐵蛋白和彈性蛋白酶/al -擾胰蛋白酶比值顯著降低，提示子癇前期妊娠與母親炎癥狀態(tài)加重有關，并且在胎兒循環(huán)中有表現(xiàn)。炎癥狀態(tài)加重與內(nèi)皮功能損傷有關并可增加細胞因子的合成，而并不增加中性粒細胞活性。 
        根據(jù)Hill理論，根據(jù)暫時的相關性可確定是否為病因，也即病因一定發(fā)生在臨床癥狀出現(xiàn)之前。在確診子癇前期時，也有中性粒細胞激活20]以及Thl前炎癥細胞因子水平升高。但一項前瞻性病例對照研究和一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠1 8周時，與正常對照組相比，后期發(fā)生子癇前期的孕婦體內(nèi)的一些炎癥因子，包括TNFa，11 -6和IFN./水平并未升高22,23]。由于炎癥細胞因子與子癇前期之間缺乏暫時的相關性，因此，對子癇前期是由過度炎癥反應導致的這一觀點也產(chǎn)生了質(zhì)疑。

        2.2相關程度
        臨床資料顯示，正常妊娠婦女與子癇前期婦女之間一些特殊的炎癥細胞因子水平的差異變化也很大。Jonsson Y等[24]檢測了20多種不同的細胞因子的血清水平，發(fā)現(xiàn)在正常妊娠婦女和子癇前期患者之間僅有兩種細胞因子，即IL -6和11 -8存在顯著差異。Sharma A等發(fā)現(xiàn)與正常妊娠婦女相比，子癇前期患者血清11 -6和11 -8水平顯著升高，但還發(fā)現(xiàn)血清TNFa水平顯著升高，IL - 10水平顯著降低。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，子癇前期婦女胎盤和／或外周血中炎癥因子11 -2，IL - 12，IL - 15，11 -18和IFNy水平也升離‘25。2”。相反，F(xiàn)reemanDJ等發(fā)現(xiàn)血清IL - 10和TNFa水平在健康對照妊娠婦女早孕期到晚孕期水平是升高的，其升高的程度與子癇前期婦女相似。上述炎癥細胞因子水平變化的不一致甚至是矛盾的研究結果對子癇前期的炎癥學說也提出了質(zhì)疑。而且，除少數(shù)研究外[29,30]，多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)炎癥因子水平升高與子癇前期臨床表現(xiàn)之間有很強的相關性，使得炎癥細胞因子在子癇前期病因學中的作用略顯不足。

        2.3劑量反應關系
        迄今為止，對子癇前期有效的治療是終止妊娠并娩出胎盤。子癇前期還發(fā)生在葡萄胎妊娠，提示該病是胎盤起源而并非胎兒起源。胎盤體積的增加，如雙胎或多胎時，子癇前期發(fā)病率也增加。大量證據(jù)顯示血管生成因子在子癇前期病因學中起重要作用，且重度子癇前期患者血管生成因子水平較輕度子癇前期患者和正常對照孕婦顯著升高，證實sFlt -1水平升高的程度與疾病嚴重程度呈正比。但迄今為止，這一劑量一反應關系尚未在前炎癥細胞因子和子癇前期之間得到明確證實。

        2.4特異性研究

        一些研究試圖證實是炎癥本身導致子癇前期的臨床癥狀。例如，Zenclussen AC等[32]研究顯示對妊娠小鼠給予單個劑量的內(nèi)毒索可導致腎臟中中國計劃生育和婦產(chǎn)科2013年第5卷第6期腎小球的損傷，進而導致高血壓和蛋白尿。此外，Hayakawa S等[33]制作了因Thl/Th2過度激活而由免疫介導的流產(chǎn)和子癇前期動物模型，顯示由IL - 12和11 -4在體外激活的脾臟細胞給妊娠小鼠注射后可誘發(fā)高血壓、蛋白尿和腎臟組織學改變，但對照組并無此改變。近也有更多的研究，如Zenclussen AC等[32]顯示給妊娠小鼠注射激活的Thl樣細胞后可導致血壓升高、蛋白尿和腎臟損傷，而注射Th2樣細胞則不會產(chǎn)生上述改變。而免疫抑制可改善上述病理情況。
        有報道對妊娠期高血壓小鼠模型進行淋巴細胞免疫治療可以改善血壓和內(nèi)皮功能[34,351，提示預防T細胞增殖可以降低高血壓。近Zhou CC等‘36]研究顯示注射血管緊張素ni型受體類似物(agonistic)自身抗體在小鼠誘發(fā)的子癇前期樣表現(xiàn)，而且抑制11 -6水平時可減少這些表現(xiàn)。與之相反，對子癇前期患者使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟的研究卻得出不同結論。一項前瞻性隨機雙盲臨床試驗使用倍他米松24 mg（每次 12 mg，間隔24 h），并在1周后重復給藥促胎肺成熟，研究顯示這一治療對改善新生兒預后右好處，但并沒有改善母親癥狀。這一倍他米松劑量相當于160 mg地塞米松，而且屬于大劑量糖皮質(zhì)激素治療，本應對控制母親的炎癥情況有顯著作用。與之類似，另一項研究顯示地塞米松治療未能改善HELLP綜合征孕婦結局。 
        炎癥細胞因子水平升高與內(nèi)皮功能損傷、胎盤凋亡增加、血管生成減少以及腎臟異常有關，而這些均與子癇前期的病理生理有關[39]。內(nèi)皮細胞損傷可產(chǎn)生內(nèi)皮素( endothelin，ET) 。ET -1可導致妊娠小鼠發(fā)生高血壓、尿蛋白和腎臟損傷。而且，11 -6作用于TNFa的下游誘發(fā)小鼠ET -1的釋放。此外，子癇前期婦女存在自身抗體時，IL -6可介導胎盤絨毛外胚層釋放ET -1。Collino F等研究顯示，子癇前期患者血清可通過腎小球內(nèi)皮細胞釋放的ET -1誘導足細胞釋放去氧腎上腺素。該研究提示嚙齒類動物炎癥和ET -1之間的關系，以及ET -1在子癇前期發(fā)病中可能起重要作用，但是有過度炎癥表現(xiàn)或高水平炎癥因子的妊娠婦女，如感染的患者，并不一定會發(fā)生子癇前期。 盡管炎癥并非子癇前期的病因，但在抗血管生成因子的存在下，它可加重疾病的病理過程。近一項研究顯示，與TNFa單獨怍用于內(nèi)皮細胞相比，sFlt -1與前炎癥調(diào)節(jié)因子在激活內(nèi)皮細胞方面有協(xié)同作用，而炎癥本身并不是導致子癇前期的主要原因。人們還發(fā)現(xiàn)，當妊娠婦女存在與炎癥相關盼高危因素（如肥胖、孕前高血壓、糖尿病和脂代謝紊亂）時更易并發(fā)子癇前期。而且，自身免疫性疾病患者，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征患者，發(fā)生子癇前期的風險增加。炎癥調(diào)節(jié)因子可能有局部自分泌和旁分泌作用，可增強抗血管生袁因子的作用。

        3.結論
        子癇前期患者的確存在血管生成因子失衡和全身炎癥反應。如果一個因素是某種疾病的病因，亥因素必須出現(xiàn)在疾病發(fā)生之前。根據(jù)現(xiàn)有研究結果，炎癥更可能是子癇前期的結果，而非病因。血簧中炎癥標記物水平升高與發(fā)生子癇前期之間缺乏暫時相關性，也對子癇前期的炎癥學說提出了質(zhì)疑：此外，大劑量激素治療盡管能夠控制炎癥，但- K能改善子癇前期孕婦妊娠結局。但近證據(jù)顯示，在抗血管生成因子的存在下，炎癥因子可加重子癇前期的病理生理過程。故雖然子癇前期患者炎癥反應增加，但炎癥并非導致子癇前期發(fā)病的主要因素。