間充質(zhì)干細(xì)胞及外泌體，改善慢性疼痛、提高生活質(zhì)量再被證實(shí)

再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，它利用身體自身的愈合能力來(lái)增強(qiáng)組織恢復(fù)、減輕疼痛和改善功能。日前，美國(guó)疼痛與神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)（ASPN）相關(guān)專家組制定了相關(guān)指導(dǎo)方針，總結(jié)現(xiàn)有的再生醫(yī)學(xué)治療慢性疼痛適應(yīng)癥的證據(jù)。這份指南中指出的可注射類生物制劑包括：PRP、骨髓濃縮物、脂肪組織衍生生物制劑、間充質(zhì)干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)以及細(xì)胞外囊泡等。本文摘出其中與間充質(zhì)干細(xì)胞以及外泌體相關(guān)的表述，供大家一同學(xué)習(xí)討論。

慢性疼痛已成為全球范圍內(nèi)日益普遍的重大健康問(wèn)題之一。

與迅速緩解的急性疼痛相對(duì)，慢性疼痛通常遷延不愈，歷經(jīng)數(shù)年，極大地削弱了患者的生活品質(zhì)，并且傳統(tǒng)的治療手段對(duì)其療效有限。

慢性疼痛源自神經(jīng)系統(tǒng)的損傷或功能紊亂，患者常經(jīng)歷如針刺、燒灼或麻痹般的不適感，而這些癥狀往往難以通過(guò)常規(guī)藥物得到有效緩解。

日前，美國(guó)疼痛與神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)（ASPN）相關(guān)專家組制定了正式的指導(dǎo)方針[1]，總結(jié)現(xiàn)有的再生醫(yī)學(xué)治療慢性疼痛適應(yīng)癥的證據(jù)。這份指南討論的問(wèn)題包括注射生物制劑的類型和機(jī)制、治療慢性疼痛適應(yīng)癥的證據(jù)（如肌腱病、肌肉病理學(xué)、骨關(guān)節(jié)炎、椎間盤疾病、神經(jīng)性疼痛）、在手術(shù)增強(qiáng)中的作用、劑量、注射生物制劑之間的療效、優(yōu)化治療反應(yīng)等等。

這項(xiàng)指南的結(jié)論如下：對(duì)于一些特定的慢性疼痛患者，使用注射類生物制劑可能比常規(guī)治療或安慰劑更能有效緩解疼痛、改善身體功能和生活質(zhì)量。

不過(guò)，未來(lái)還需要進(jìn)行更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，探討制備方案的標(biāo)準(zhǔn)化、不同劑量的效果，以及比較不同注射類生物藥物的療效等相關(guān)議題。

間充質(zhì)干細(xì)胞和外泌體被納入國(guó)際慢性疼痛管理相關(guān)指南

再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)新興領(lǐng)域，它利用身體自身的愈合能力來(lái)增強(qiáng)組織恢復(fù)、減輕疼痛和改善功能。

再生醫(yī)學(xué)包括細(xì)胞療法、基因療法和組織工程等方法。在疼痛管理中，再生醫(yī)學(xué)被用作一系列疾病的治療，從肌肉骨骼疾病到神經(jīng)性疼痛再到脊髓損傷，其中的作用機(jī)制包括動(dòng)員炎癥細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，這些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子在組織再生和成熟中起關(guān)鍵作用，并作為天然抗炎劑。

這份指南中指出的可注射類生物制劑包括：PRP、骨髓濃縮物、脂肪組織衍生生物制劑、間充質(zhì)干細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)以及細(xì)胞外囊泡等。

接下來(lái)摘出其中與間充質(zhì)干細(xì)胞以及外泌體相關(guān)的表述，供大家一同學(xué)習(xí)討論。

間充質(zhì)干細(xì)胞與慢性疼痛管理

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是一種多能干細(xì)胞，廣泛存在于人體的骨髓、脂肪、臍帶等組織中。它們具有強(qiáng)大的自我更新能力和分化潛能，可以分化為多種細(xì)胞類型，如骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。

更重要的是，MSCs具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，MSC可以對(duì)受傷組織做出反應(yīng)，并可以通過(guò)分泌生物活性分子來(lái)協(xié)調(diào)愈合反應(yīng)，例如血管生成素AngI、AngII、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、IL-6和VEG等來(lái)促進(jìn)組織修復(fù)和再生，故對(duì)于緩解慢性疼痛有著比較大的臨床前景。

案例：間充質(zhì)干細(xì)胞改善改善骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的慢性疼痛

研究人員招募了24名骨關(guān)節(jié)炎（OA）的患者，平均隨機(jī)分配為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，對(duì)12例患者（實(shí)驗(yàn)組）給予1x10^ 8 的間充質(zhì)干細(xì)胞，并將該組與注射生理鹽水的12個(gè)膝關(guān)節(jié)炎患者（對(duì)照組）進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的比較。主要結(jié)局指標(biāo)是骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分。次要結(jié)局指標(biāo)包括各種臨床和放射學(xué)檢查以及注射后的安全性。該臨床研究使用磁共振成像（MRI）評(píng)估注射后軟骨缺損的變化。主要結(jié)果如下圖所示。

結(jié)果提示，經(jīng)由單次往關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞后，實(shí)驗(yàn)組6個(gè)月時(shí)WOMAC評(píng)分改善。對(duì)照組6個(gè)月時(shí)WOMAC評(píng)分則無(wú)變化。隨訪期間兩組均未觀察到嚴(yán)重不良事件。在MRI上，實(shí)驗(yàn)組在6個(gè)月時(shí)軟骨缺損沒(méi)有變化，而對(duì)照組的缺損增加。該臨床研究表明，關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體間充質(zhì)干細(xì)胞為OA患者提供了令人滿意的功能改善和疼痛緩解。

外泌體與慢性疼痛管理

外泌體，這一源自間充質(zhì)干細(xì)胞的小型囊泡物質(zhì)，如下圖所示，這些囊泡的直徑通常介于30至150納米之間，由間充質(zhì)干細(xì)胞釋放而出。它們內(nèi)部富含各類生物活性分子，包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及RNA等，扮演著細(xì)胞間信息傳遞的關(guān)鍵角色。

外泌體憑借其獨(dú)特的性質(zhì)，成為了細(xì)胞間通訊不可或缺的一環(huán)，并且在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、免疫平衡以及促進(jìn)組織修復(fù)等多個(gè)生理病理過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。正是因?yàn)橛兄@些特性，MSC外泌體能夠在慢性疼痛中通過(guò)減少局部炎癥反應(yīng)、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，進(jìn)而幫助減輕疼痛。

（1）外泌體改善腰痛的臨床案例

腰痛 （LBP） 是影響中老年人生活質(zhì)量的重要問(wèn)題，可導(dǎo)致殘疾。它已成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。

腰痛的主要原因是椎間盤退變（IVDD）。隨著全球老齡化趨勢(shì)的增長(zhǎng)，由椎間盤退變引起的腰疼發(fā)病率逐年增加，這給社會(huì)和家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但目前的很多治療方法（如藥物/手術(shù)）都是對(duì)癥治療。這些傳統(tǒng)方法具有許多并發(fā)癥，如椎間盤炎癥、鄰近椎體病變和感染，且不能從根本上恢復(fù)椎間盤的正常解剖功能。

研究就發(fā)現(xiàn)[3]，如果將間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體添加到從退化椎間盤獲得的培養(yǎng)的髓核細(xì)胞中的時(shí)候，就會(huì)導(dǎo)致退化椎間盤重建為正常的髓核細(xì)胞表型，這表明了其的再生能力以及在緩解腰部慢性疼痛方面的強(qiáng)大潛力。

（2）外泌體改善慢性神經(jīng)疼痛

研究人員等人發(fā)現(xiàn)源自間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的外泌體在緩解慢性疼痛方面展現(xiàn)出了療效[5]。他們發(fā)現(xiàn)，MSCs外泌體可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)組織的修復(fù)進(jìn)程，并有效減輕由神經(jīng)損傷觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疼痛緩解。

外泌體內(nèi)含有的抗炎性生物分子，諸如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）以及微小RNA-26a-5p（miR-26a-5p）等，能夠在神經(jīng)損傷部位發(fā)揮積極作用，協(xié)助調(diào)控過(guò)度的免疫反應(yīng)，縮減神經(jīng)炎癥范圍，并助力神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)至常態(tài)。

小結(jié)

隨著技術(shù)的日新月異，間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用邊界正在不斷拓展。特別是干細(xì)胞衍生的外泌體，憑借其特有的生物活性分子組合，可能為慢性疼痛與神經(jīng)性疼痛的治療開(kāi)辟全新的路徑。

通過(guò)文獻(xiàn)我們可以了解到間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體在慢性疼痛治療領(lǐng)域方面內(nèi)展現(xiàn)出的巨大潛力，但盡管如此，目前還是需要克服一系列挑戰(zhàn)，例如優(yōu)化間充質(zhì)干細(xì)胞及外泌體的制備與純化流程，提升其治療效果并增強(qiáng)其在臨床實(shí)踐中的可行性。同時(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞及其外泌體的靶向定位與遞送機(jī)制也亟待改進(jìn)，以確保它們能精確到達(dá)病灶區(qū)域，從而有效減少不必要的副作用。

相信在未來(lái)，隨著技術(shù)的進(jìn)步，干細(xì)胞及外泌體在疼痛治療中的應(yīng)用有望為患者帶來(lái)更加有效和安全的治療選擇。