2022 EHA速遞 | 新型抗C5單抗CAN106或可改變陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥治療現(xiàn)狀

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）是一種罕見的獲得性遺傳疾病，由PIG-A基因克隆性突變引起。PIG-A蛋白可保護(hù)紅細(xì)胞免受補(bǔ)體激活。PIG-A蛋白的缺乏導(dǎo)致紅細(xì)胞容易遭受補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)和血管外溶血，從而導(dǎo)致貧血、疲勞、血栓栓塞、主要器官損傷和死亡。盡管全球范圍內(nèi)已有一種抗C3和兩種抗C5靶向藥物獲批用于PNH治療，但高昂的價(jià)格導(dǎo)致臨床可及性不高。CAN106是一種新型抗C5單克隆抗體，通過結(jié)合并中和C5，從而防止膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成，而MAC會(huì)導(dǎo)致PNH相關(guān)的癥狀?；诖?，有研究者開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次遞增劑量的I期試驗(yàn)，旨在探究CAN106在PNH患者中的安全性、耐受性、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及免疫原性。該研究入選了2022 EHA的壁報(bào)展示部分，醫(yī)脈通整理如下。

研究方法

研究共納入了31例健康成人受試者，受試者接受6種劑量之一的CAN106或安慰劑：0.25mg/kg，n=1：0；0.75mg/kg，n=1：0；2mg/kg，n=3:2；4mg/kg，n=6:2；8mg/kg，n=6:2或12mg/kg，n=6：2。主要終點(diǎn)為不良事件的總體發(fā)生率、強(qiáng)度、嚴(yán)重性、類型以及與藥物的相關(guān)性。次要終點(diǎn)為CAN106的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征、對(duì)游離C5（靶點(diǎn)作用）和CH50（血清溶血活性）藥效學(xué)的影響以及抗藥物抗體的發(fā)生率。根據(jù)觀察到的CAN106的半衰期和CH50恢復(fù)到正常值的情況，將原本196天的研究時(shí)間縮短到112天。

研究結(jié)果

平均年齡為34.2歲，平均體重為70.9kg。96.8%受試者為男性，90.3%受試者為中國(guó)人，所有受試者均完成了試驗(yàn)（表1）。12例CAN106受試者（52.2%）經(jīng)歷了18次治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE），2例安慰劑受試者（25.0%）經(jīng)歷了5次TEAE。大多數(shù)TEAE癥狀較輕，與CAN106無關(guān)，且全部消失，無任何后遺癥。1例男性CAN106受試者（4mg/kg）的女性配偶發(fā)生一起嚴(yán)重不良事件（無胚胎妊娠），經(jīng)評(píng)估為與研究藥物無關(guān)。3例CAN106受試者在兩種高劑量下經(jīng)歷了5次與藥物相關(guān)的TEAE，多為輕度，所有病癥消退且均無后遺癥，包括：輸注相關(guān)反應(yīng)；頭暈眼花；血紅蛋白、紅細(xì)胞比容和紅細(xì)胞升高。2例CAN106受試者（4mg/kg）在單一時(shí)間點(diǎn)（給藥前和第28天）抗藥物抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性，但對(duì)試驗(yàn)無影響。

CAN106暴露（Cmax和AUC）與劑量成正比，終末消除半衰期約為31天，受試者間變異性較低（17% CV）。在24h內(nèi)，CAN106可導(dǎo)致游離C5劑量依賴性快速降低；在兩個(gè)高劑量（8mg/kg和12mg/kg）時(shí)，與基線時(shí)相比，所有受試者的游離C5降低>99%。在24h內(nèi)，CAN106導(dǎo)致CH50劑量依賴性快速降低；在兩個(gè)高劑量（8mg/kg和12mg/kg）時(shí)，與基線時(shí)相比，所有受試者的CH50降低≥90%，反映了末端補(bǔ)體途徑活性的完全阻斷，并持續(xù)了4周時(shí)間

研究結(jié)論

單劑量高達(dá)12mg/kg的CAN106在健康成人受試者中安全且耐受性良好。劑量-暴露呈線性關(guān)系，CAN106在健康受試者中的半衰期與ravulizumab（一款長(zhǎng)效C5補(bǔ)體抑制劑，已在國(guó)外上市，尚未在國(guó)內(nèi)獲批）相似（31天 vs 32天）。CAN106導(dǎo)致游離C5和CH50快速的、劑量依賴性的減少，在兩個(gè)高劑量時(shí)，實(shí)現(xiàn)了末端補(bǔ)體激活途徑的完全封鎖（≤正常CH50的10%），持續(xù)4周。這些結(jié)果支持了CAN106在PNH和其他補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病中的進(jìn)一步臨床開發(fā)。