使用現(xiàn)代科學(xué)，解釋中醫(yī)的治療原理

中醫(yī)藥學(xué)包含著中華民族幾千年的健康養(yǎng)生理念以及實踐經(jīng)驗，凝聚著中華人民的和中華民族的博大智慧，可謂是“華夏瑰寶”。

中醫(yī)藥的起源還得追溯到原始社會，在人們不斷地與自然災(zāi)害、猛獸、疾病做斗爭的過程中，逐漸積累了經(jīng)驗并能對食物有所甄別。

而到了氏族公社后期，為了挽救更多無辜的生命，神農(nóng)帝開始嘗百草、定藥性，經(jīng)過整理和編撰形成了《神農(nóng)本草經(jīng)》，為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)奠定了堅實的基礎(chǔ)。

如果說談歷史缺乏實感，那就看看近現(xiàn)代的中醫(yī)藥發(fā)展。

“膾炙人口”的莫過于2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了中國女藥學(xué)家屠呦呦，以及另外兩名科學(xué)家。其中，屠呦呦為青蒿素的重要發(fā)現(xiàn)者，該獎項以表彰她對瘧疾治療所做的貢獻。

而在新冠肆虐的日子里，中醫(yī)藥抗疫方案“響徹”全球，為全球疫情防控貢獻了中國智慧，將中國中醫(yī)藥再一次推向了國際視野。

然而，在理解中醫(yī)藥的機理根源方面一直存在著兩大挑戰(zhàn)，造就了其“難被認可”的局面：

i）中醫(yī)經(jīng)典理論缺乏科學(xué)依據(jù)，阻礙了從現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)角度對中醫(yī)的理解；

ii）中草藥化學(xué)成分的復(fù)雜性以及化學(xué)物質(zhì)的治療蛋白靶點往往是未知的，因此采用傳統(tǒng)的“蠻力攻擊”來篩選中草藥/化學(xué)物質(zhì)的方法并不可行。

近日，來自中國和美國多校聯(lián)合的研究團隊建立了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)框架，揭示了中醫(yī)的治療系統(tǒng)原理，即疾病癥狀與中草藥靶點在人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上的拓撲關(guān)系。這項研究或成為“破局”的開始——讓傳統(tǒng)中醫(yī)（Traditional Chinese Medicine, TCM）不再是“神話”，通過真實世界臨床數(shù)據(jù)驗證，首建立了解釋中藥治療原理的科學(xué)理論。

其實，傳統(tǒng)中醫(yī)里不存在“疾病（disease）”的概念，因此將TCM與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)關(guān)聯(lián)起來的確是“困難重重”，比如「疾病模塊」相關(guān)的研究結(jié)果無法直接運用于中醫(yī)。

為填補這一空白，研究者提出了中藥的網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)理論與方法，認為中醫(yī)臨床辨證論治中的“對癥下藥”能通過人類蛋白質(zhì)相互作用及其拓撲關(guān)系來解釋。在這個方法中，研究者更關(guān)注癥狀而非疾病，該理念也與中醫(yī)本身的“根據(jù)癥狀表型來診斷和治療”的做法一致。

這里需要補充兩個概念：蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interactome，PPI）和網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)（Network medicine）。

PPI是一個由蛋白質(zhì)節(jié)點組成的網(wǎng)絡(luò)，這些節(jié)點通過物理的方式相互作用和相互連接。

而網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)是利用PPI揭示疾病和藥物模式。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)表明，與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)往往會在PPI中形成局部聚類模塊， 當兩個疾病模塊之間的網(wǎng)絡(luò)距離較短，意味著兩者之間存在共病現(xiàn)象。同時，網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的建立還有助于預(yù)測藥物療效，從而開發(fā)出藥物再利用的方法。

研究設(shè)計

首先，研究者嘗試使用癥狀表型來描述中醫(yī)的適應(yīng)癥和功效，探究癥狀的人類PPI模式。當然，之所以能采用這種方法，是因為“中醫(yī)臨床診斷和治療都基于癥狀表型”的事實，同時有“癥狀表型中疾病分類學(xué)和蛋白質(zhì)/基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)”作為進一步的支持。

于是，研究者依靠癥狀-基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集確定了與各種癥狀相關(guān)的基因，并將這些基因映射到PPI中相對應(yīng)的蛋白質(zhì)上。

計算發(fā)現(xiàn)，兩個癥狀的共有疾病數(shù)量與PPI模塊之間的平均網(wǎng)絡(luò)距離（Dab）呈負相關(guān)。即癥狀模塊之間的網(wǎng)絡(luò)距離越近，它們在疾病中的共現(xiàn)程度就越高，在生物學(xué)上也更為相似。

舉例來說，發(fā)熱和腹瀉這對癥狀的網(wǎng)絡(luò)距離Dab為1.25，遠低于平均值2.01；因此，這兩個癥狀的共病數(shù)達到1278，遠高于平均值236。這也與認知一致，腹瀉和發(fā)熱會同時出現(xiàn)在很多疾病中，如炎癥性胃腸病、新冠感染等等。

相反，眼痛和厭食的Dab較大（2.91），所以它們的共病數(shù)僅為13。

人類PPI的癥狀模式

下一步，便是將中草藥引入其中，確定中藥-癥狀網(wǎng)絡(luò)來描述治療效果。研究者開發(fā)了一種由8個“管道（Pipeline）”組成的多模式方法，每個“管道”都會為每對草藥-癥狀生成一個基于網(wǎng)絡(luò)的指標。

為幫助大家更為直觀地理解，還是以“發(fā)燒”癥狀為例，來探尋治療該癥狀的有效草藥。

中藥銀柴胡與“發(fā)熱”癥狀相關(guān)蛋白模塊之間的接近z評分為-4.32，高負值的網(wǎng)絡(luò)接近z評分意味著該藥物對癥狀有著明顯的療效。這與真實情況一致，中國藥典（CHPH）中記錄銀柴胡為治療發(fā)熱的中藥，也經(jīng)常被中醫(yī)用作治療溫病階段的虛熱。

接近z評分為-2.82的黃柏，同樣是中醫(yī)的治療發(fā)熱的草藥，可用于治療肺炎和肺結(jié)核。具體來說，黃柏中的主要活性化學(xué)成分為小檗堿，具有抗炎和解熱的作用。

相反，與PPI中“發(fā)熱”模塊相距甚遠的草藥，比如：川烏的接近z評分為1.77，該分數(shù)意味著川烏不太可能對發(fā)熱有效，這也與專家認知一致。在草藥-癥狀網(wǎng)絡(luò)上，川烏更接近于“腹痛”，z評分為?1.25，其抗炎、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤的作用也得到CHPH和中醫(yī)的認可。

草藥-癥狀網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建過程

以發(fā)熱為例的草藥-癥狀網(wǎng)絡(luò)

至此，網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)框架便被成功地搭建了起來，但其有效性和科學(xué)度究竟如何呢？

于是，研究者從湖北省中醫(yī)院收集到1936例肝硬化患者的電子病歷數(shù)據(jù)，共記錄到114種癥狀、218種草藥和23413對草藥-癥狀網(wǎng)絡(luò)。接著，采用三種不同的方法，來驗證“草藥-癥狀對的網(wǎng)絡(luò)接近度能預(yù)測草藥治療癥狀的有效性”。

首先，研究者比較了患者數(shù)據(jù)集中出現(xiàn)的（代表醫(yī)生開處方中的草藥）和臨床數(shù)據(jù)集中缺失（代表醫(yī)生未開出的草藥）的中草藥-癥狀的網(wǎng)絡(luò)接近度，觀察到在所有的8個鄰近管道中，患者數(shù)據(jù)集中的中草藥-癥狀的網(wǎng)絡(luò)接近指標明顯低于臨床數(shù)據(jù)集中缺失的。

這意味著，中醫(yī)醫(yī)生傾向于開出治療目標接近PPI中癥狀模塊的草藥，即近段草藥更有效，也與醫(yī)生專業(yè)知識一致。

患者使用的草藥和臨床未使用的草藥

接著，研究者對草藥的“有效性”進行了定義，即接受草藥的患者比不服用的情況下恢復(fù)得更好，則被認定為“有效的”。篩選后得到986對有效的草藥-癥狀組合，而這些有效的草藥-癥狀對往往有著更低的網(wǎng)絡(luò)接近度值。上述結(jié)果與假設(shè)一致，也就是說，有效的草藥-癥狀對位于網(wǎng)絡(luò)近段。

986對有效草藥-癥狀組在網(wǎng)絡(luò)中的表現(xiàn)情況

研究者采用傾向評分匹配（PSM）的方法，從888對草藥-癥狀組合中篩選出86對，這86對病例治療組的癥狀恢復(fù)率明顯高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義。

而在中醫(yī)網(wǎng)絡(luò)框架中，這86對有效的草藥-癥狀組合有著更低的網(wǎng)絡(luò)指標，均處于網(wǎng)絡(luò)近段，與PSM法評估得到的結(jié)果一致。

PSM與網(wǎng)絡(luò)指標接近性

舉例來說，白術(shù)與食欲不振這對草藥-癥狀組合。

在真實世界中，研究者對比了接受白術(shù)治療的食欲不振患者（病例組）和未接受白術(shù)治療的患者（對照組）進行匹配。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白術(shù)明顯改善了患者食欲不振的情況；具體來說，病例組恢復(fù)率為79.53%，對照組恢復(fù)率為72.51%，前者高于后者。

網(wǎng)絡(luò)臨近性顯示，白術(shù)的蛋白質(zhì)靶標與食欲不振癥狀模塊之間的z評分為-2.45，即白術(shù)在改善食欲不振方面具有潛在療效。與上述結(jié)果對比可見：網(wǎng)絡(luò)接近性的預(yù)測還是比較準確的。

中國藥典中記載，白術(shù)是治療胃腸功能紊亂的一味重要的中藥。先前有研究表明，白術(shù)中提取出的白術(shù)內(nèi)酯1能夠調(diào)節(jié)胃腸功能，有效促進營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而發(fā)揮改善患者食欲的功效。

綜上，本研究邁出了重要的一步——首從復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與系統(tǒng)角度提出了中藥治療原理的現(xiàn)代科學(xué)解釋，并納入真實臨床數(shù)據(jù)論證了該網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)框架的有效性。研究者依據(jù)草藥靶標和癥狀關(guān)聯(lián)搭建起人類蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)上的拓撲關(guān)系，構(gòu)建了新的中藥原理研究范式，或成為中醫(yī)藥理研究的熱點方向。