多囊卵巢綜合征的病因?qū)W及診斷研究進(jìn)展

作者：許培,綜述,王勇,審校　　作者單位：南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室，江蘇南京

　　【摘要】多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的一種累及生殖系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制至今仍不是很清楚，目前認(rèn)為不僅遺傳因素對發(fā)病有影響，環(huán)境因素在發(fā)病中也起一定的作用。近年來關(guān)于PCOS的診斷，不同國家及地區(qū)雖在強(qiáng)調(diào)卵巢形態(tài)學(xué)異常、高雄激素血癥及月經(jīng)紊亂方面達(dá)成共識，但在具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)上還存在爭議。本文對PCOS的病因?qū)W研究與診斷進(jìn)展進(jìn)行闡述。

　　【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;胰島素抵抗;診斷

　　多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種累及生殖系統(tǒng)在內(nèi)的多個系統(tǒng)的疾病，可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、無排卵、多毛、痤瘡、肥胖、高胰島素血癥、糖耐量異常(impaired glucose tolerance,IGT)、子宮內(nèi)膜增生以及高脂血癥等[1-2]。PCOS由Stein和Levinthal于1935年首先報道，故又稱為Stein-Levinthal綜合征。PCOS可能源于胚胎時期宮內(nèi)發(fā)育遲緩或過期妊娠。有文獻(xiàn)[3]提出這些兒童在生理發(fā)育早期易發(fā)生腎上腺功能早現(xiàn)，進(jìn)入青春期后，少女往往有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、胰島素抵抗及IGT。飲食障礙與PCOS是否相關(guān)仍有爭議。到育齡期時，PCOS婦女因無排卵而受困于不孕，進(jìn)而為體重與多毛的問題煩惱。此外，由于長期受雌激素刺激而無孕酮的周期性調(diào)節(jié)，PCOS婦女的子宮內(nèi)膜高度增生，內(nèi)膜癌變的概率至少是正常婦女的4倍，并且癌變發(fā)生的年齡可提前至20多歲(盡管這一觀點目前仍有異議)[4]。PCOS的具體定義目前仍存在爭議，診斷上以青春期出現(xiàn)月經(jīng)紊亂伴有臨床或生化的高雄激素血癥為基礎(chǔ)依據(jù)。至2003年，超聲觀察到多囊卵巢被列入診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　1 PCOS的病因?qū)W

　　PCOS的病因至今仍不是很清楚，目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳、環(huán)境因素均有一定的關(guān)系。

　　1.1 PCOS的遺傳學(xué)因素 許多報道指出PCOS患者有明確的家族聚集性，提示該病具有遺傳易感基礎(chǔ)。盡管現(xiàn)有文獻(xiàn)傾向于PCOS有常染色體顯性遺傳的部分特征，并且受到環(huán)境因素的影響，但目前仍無一種完善的說法用于解釋PCOS的遺傳模式。由于PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異、男性表型的缺乏、典型特征僅表現(xiàn)于育齡期患者、調(diào)查的偏倚、研究規(guī)模的差異、不同種族發(fā)病率的區(qū)別，以及已闡述的環(huán)境因素對表型的作用等，都使得獲得一致的研究結(jié)果相當(dāng)困難。大量細(xì)胞遺傳學(xué)分析未能證實PCOS普遍的核型異常，因此總體上認(rèn)為染色體的數(shù)量和結(jié)構(gòu)與PCOS的發(fā)病聯(lián)系不大。

　　對PCOS相關(guān)基因的研究主要是基于對候選基因的連鎖分析[5-6]。這些候選基因反映了對PCOS病因?qū)W的認(rèn)識現(xiàn)狀，主要包括以下基因：①與甾體激素合成和作用相關(guān)的基因，如CYP11A、CYP17、CYP21等;②與促性腺激素作用和調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，如LH受體基因、卵泡抑素基因、β-FSH基因等;③與糖代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因，如胰島素基因、胰島素受體基因、IRS基因、鈣激活酶基因等;④主要組織相容性位點?？紤]到PCOS可以累及多種細(xì)胞類型，因此一些在細(xì)胞信號途徑中廣泛表達(dá)的基因可能是合適的候選基因。

　　1.2 PCOS的環(huán)境因素 肥胖在北美及北歐PCOS患者中非常多見，在其他地區(qū)及種族背景則相對少見。目前仍不明確肥胖與PCOS的因果關(guān)系?？梢钥隙ǖ氖欠逝滞ㄟ^加劇胰島素抵抗、IGT及高脂血癥使得PCOS的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化[7]。脂肪組織可產(chǎn)生瘦素、adiponectin等激素，不僅對下丘腦、垂體有作用，對卵巢也可能有直接影響。然而在體重指數(shù)(BMI)相近的前提下，PCOS患者的瘦素水平并不比正常婦女高，因此無法單純用瘦素來解釋PCOS患者卵巢的變化。目前PCOS的保守治療主要強(qiáng)調(diào)通過可耐受的飲食調(diào)整及加強(qiáng)運(yùn)動來減輕體重[8]。已有文獻(xiàn)詳細(xì)闡述了肥胖對PCOS的影響，并證實了控制體重的好處[7-9]。據(jù)報道，生活方式的改變可緩解胰島素抵抗，提高自發(fā)或誘導(dǎo)性的排卵率，降低流產(chǎn)率，獲得更好的妊娠結(jié)果。此外，構(gòu)成生活方式的一些額外因素，如吸煙、飲酒、社會心理壓力等，在PCOS的長期治療中也至關(guān)重要[7]。

　　2 PCOS的病理生理學(xué)

　　盡管科研人員已進(jìn)行了大量工作，PCOS的病理生理機(jī)制仍不很明確。有研究傾向于這樣一種觀點：PCOS的發(fā)病起始于胚胎時期，母體血清中過高的雄激素和(或)胰島素可能影響子代的遺傳學(xué)行為，從而決定個體在后期發(fā)育中發(fā)生PCOS及相關(guān)的代謝性疾病[10]。在大多數(shù)女性，高雄激素血癥與高胰島素血癥可以2種相對獨(dú)立的表現(xiàn)形式共同存在于同一種綜合征中。

　　2.1 卵巢及子宮異常 PCOS起源于腎上腺疾病,當(dāng)機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時其網(wǎng)狀帶分泌過多雄激素,在卵巢外轉(zhuǎn)化為雌激素，并反饋性地引起促性腺激素釋放激素-促性腺激素(GnRH-GnH)釋放節(jié)律紊亂,使得促黃體激素/促卵泡激素(LH /FSH)比值升高，繼發(fā)引起卵巢雄激素生成增多,從而導(dǎo)致高雄激素血癥。高雄激素血癥引起卵巢被膜纖維化增厚、抑制卵泡發(fā)育和排卵，造成多囊卵巢和無排卵。有學(xué)者認(rèn)為PCOS患者中卵巢顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)增加，并且VEGF的升高可能與LH脈沖式分泌的增加有關(guān)。VEGF在卵巢內(nèi)異常表達(dá)、分泌并釋放入血,可能是PCOS的發(fā)病機(jī)制之一，推測這些發(fā)現(xiàn)可能是卵巢間質(zhì)血管化增加的基礎(chǔ)[11]。由于長期的雌激素刺激和慢性不排卵，子宮內(nèi)膜可出現(xiàn)不同程度的增生，包括單純性增生、復(fù)雜性增生，甚至不典型增生，從而增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率。

　　2.2 高雄激素血癥 PCOS婦女過高的雄激素主要來源于卵巢。膜細(xì)胞在LH的作用下生成雄激素，這一過程同時受到一系列局部生長因子、激素及細(xì)胞因子的旁分泌/自分泌調(diào)節(jié)。取自多囊卵巢的膜細(xì)胞，經(jīng)過長期體外正常劑量的促性腺激素培養(yǎng)后，仍然可以產(chǎn)生高水平的雄激素[12]。顯然，這些細(xì)胞合成甾體激素的活性發(fā)生內(nèi)在的變化，包括編碼甾體激素的基因表達(dá)水平增高及分化調(diào)節(jié)增強(qiáng)，提示了PCOS發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)。除雄激素生成過多之外，雄激素的敏感性提高、效應(yīng)性增強(qiáng)、清除率下降也可導(dǎo)致PCOS患者出現(xiàn)功能性的雄激素過高癥。已有報道指出，PCOS患者可有5α-還原酶和芳香化酶的活性而非表達(dá)水平的異常。雄激素受體(androgen receptor，AR)異構(gòu)體的多態(tài)性與組織對雄激素的敏感性改變也有一定關(guān)系。Hickey等[13]發(fā)現(xiàn)血清高雄激素水平與一種低攻擊力的AR異構(gòu)體表達(dá)頻率增高有關(guān)。設(shè)想可能通過一種依賴雄激素的途徑在卵巢水平直接影響雄激素分泌，或者在下丘腦或垂體水平干擾LH的分泌從而間接影響雄激素合成。

　　2.3 胰島素抵抗與高胰島素血癥 高胰島素血癥雖然未列入PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但胰島素抵抗與高胰島素血癥作為PCOS發(fā)病的一個重要因素日益受到重視。PCOS婦女的胰島素抵抗主要是胰島素在肌肉、肝臟、脂肪等組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)與利用、抗脂質(zhì)分解作用的缺陷。這種不足導(dǎo)致代償性的高胰島素血癥，從而引起一些敏感組織的胰島素其他作用的放大。在肝臟，胰島素可以抑制性激素結(jié)合球蛋白(sex-hormone binding protein，SHBG)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1，IGFBP-1)的合成，使得相應(yīng)底物的生物利用度增大。在正常血清雄激素前提下，當(dāng)睪酮的生物利用度增大時，也可發(fā)生組織水平的雄激素活性增強(qiáng)。在卵巢，顆粒細(xì)胞可分泌胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，并通過自分泌及旁分泌的方式調(diào)節(jié)促性腺激素在卵泡發(fā)育不同階段的刺激作用。在膜細(xì)胞，IGF-1可能通過提高LH受體以及與甾體激素合成相關(guān)的酶的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，間接放大雄激素合成。

　　PCOS婦女胰島素抵抗的分子機(jī)制仍不很清楚，目前認(rèn)為這種異常可能發(fā)生在受體后水平。因為對患者的脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞的研究一致表明：胰島素對靶細(xì)胞受體的結(jié)合能力正常，并且在這些細(xì)胞中僅發(fā)現(xiàn)代謝途徑異常，而胰島素的促有絲分裂作用并未受損，同時發(fā)現(xiàn)胰島素受體的自磷酸化作用減弱[14-16]。Dunaif等[14]在對培養(yǎng)的PCOS皮膚成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素受體酪氨酸激酶的活性下降，而絲氨酸磷酸化的比例增大，從而終止與代謝相關(guān)的信號進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)。新近研究提出，一種特殊的絲氨酸激酶可能與此相關(guān)[14-15]。但也發(fā)現(xiàn)部分患者沒有這種受體磷酸化異常，可能存在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游的缺陷，如胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)磷酸化或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)活性異常。此外，IRS表達(dá)量的改變也可能與PCOS患者胰島素作用異常有關(guān)[17]。目前，有學(xué)者認(rèn)為PCOS的發(fā)病與以胰島素抵抗和肥胖為主要的可遺傳性特征的代謝綜合征(me[x]tabolic syndrome，MBS) 有關(guān)，并對患者及其父母的表型進(jìn)行分析，得出青少年P(guān)COS與其父親MBS之間具有較大的相關(guān)性,并且可以確定患PCOS的根本因素是胰島素抵抗[18]。

　　3 PCOS的流行病學(xué)

　　PCOS在育齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%，單純多囊卵巢(polycystic ovary，PCO)則為20%～25%。只有PCO而無月經(jīng)紊亂或雄激素過高癥的婦女表現(xiàn)雖然與正常婦女相似，但她們在人工助孕(體外授精和宮腔內(nèi)人工授精)周期中表現(xiàn)出對促性腺激素的過度反應(yīng)。PCOS的診斷往往基于婦女或青春期少女的月經(jīng)紊亂，比如月經(jīng)周期短于21天或長于35天。這些年輕女性平時多數(shù)使用口服避孕藥從而掩蓋了臨床癥狀，當(dāng)她們停藥渴望生育時月經(jīng)紊亂和無排卵癥狀就會凸顯出來。

　　4 PCOS的臨床特征

　　PCOS是一種異質(zhì)性疾病，可有一系列臨床及生化特征的綜合表現(xiàn)。多數(shù)癥狀在月經(jīng)初潮不久后出現(xiàn)，在年輕患者中表現(xiàn)頻率高。到了圍絕經(jīng)期，PCOS的許多癥狀都能自發(fā)改善。

　　4.1 多囊卵巢 經(jīng)陰道B型超聲檢查是PCO形態(tài)學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前對PCO的診斷看法仍不一致，常用的標(biāo)準(zhǔn)是：卵巢包膜外觀異常，周邊散在分布10個以上直徑小于10 mm的囊性卵泡，卵巢體積大于5.5 cm3。Webber等[19]通過常規(guī)腹腔鏡取卵巢皮質(zhì)活檢，發(fā)現(xiàn)無排卵的PCO婦女小的竇前卵泡(包括原始及初級階段)密度值為卵巢正常婦女的6倍，且前者初級卵泡數(shù)量明顯增多，原始卵泡比例相應(yīng)減少。一些候選分子如抗米勒激素(anti-mullerian hormone，AMH)、生長分化因子-9可能與之有關(guān)。組織學(xué)研究表明PCO卵泡周圍的膜細(xì)胞數(shù)目增多，導(dǎo)致生成過量雄激素如睪酮與雄烯二酮。在PCOS患者，循環(huán)中的胰島素與LH濃度升高，對膜細(xì)胞形成過度刺激。這種高雌激素、雄激素、胰島素及LH的狀態(tài)促成PCOS患者的典型表現(xiàn)——多毛、無排卵、不規(guī)則出血以及糖代謝異常。

　　4.2 多毛、痤瘡、脂溢性皮炎和禿頂 與具有正常卵巢的婦女相比，PCO患者上述皮膚損害的發(fā)生率提高。多毛癥是雄激素過高的主要臨床表現(xiàn)，但下列幾點應(yīng)引起重視：①目前缺乏大樣本人群的正常參照值;②多毛癥的評估相對主觀化;③在實際工作中，臨床內(nèi)科醫(yī)生很少使用標(biāo)準(zhǔn)評分方案;④在接受全面的內(nèi)分泌評估之前，許多患者的多毛癥狀已經(jīng)過治療;⑤東亞籍患者以及青春期患者多毛癥的表現(xiàn)率明顯降低。痤瘡、脂溢性皮炎、禿頂能否作為PCOS的特征性表現(xiàn)仍存在分歧，因為目前缺乏上述表型在雄激素過高患者的確切發(fā)生率。然而從總體而言，具有雄激素過高的臨床證據(jù)是PCOS患者的一個重要特征。

　　4.3 月經(jīng)紊亂 月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血以及慢性閉經(jīng)是PCOS患者的顯著特征。50%～90%的PCOS婦女月經(jīng)周期大于35天，這就有可能發(fā)生無排卵。此外，伴有高雄激素血癥的PCOS婦女，即便有正常的月經(jīng)周期，也可能出現(xiàn)無排卵。

　　4.4 生化特征 與月經(jīng)周期正常的婦女相比，PCOS患者往往有血清雄激素(睪酮或雄烯二酮)水平升高。肥胖患者因體內(nèi)SHBG水平下降，從而導(dǎo)致游離雄激素指數(shù)(free androgen index，F(xiàn)AI)增大。由于測定循環(huán)雄激素水平的實驗方法的不精確性與可變性，高雄激素血癥的生化定義尚存在局限性：①血清中存在多種形式的雄激素，未能全面評估;②正常人群的雄激素水平變異較大，缺乏正常參考值;③定義雄激素正常水平時應(yīng)考慮年齡、體重指數(shù)等因素;④青春期少女及老年婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)很缺乏;⑤激素治療對雄激素的抑制作用較其他臨床特征顯著，因此在停止治療后的一定時期內(nèi)，雄激素仍可處于正常水平，從而影響診斷。

　　4.5 代謝癥候群 肥胖在PCOS婦女中很常見(40%～60%)，而胰島素抵抗和高胰島素血癥占有更大比例(40%～80%)。胰島素抵抗不僅是絕大多數(shù)肥胖PCOS婦女的特征，體型較瘦的患者同樣可有這一表現(xiàn)。如前所述，PCOS患者IGT和糖尿病的發(fā)生率較年齡、體重及種族相近的正常婦女增高。在北美，40%的肥胖PCOS婦女在40歲之前可發(fā)展為2型糖尿病[20]。

　　4.6 男性表型 由于男性沒有卵巢且本身就有較高的雄激素水平，因此典型的PCOS特征在男性中并不可見，這便對PCOS遺傳學(xué)研究造成困難。數(shù)年前曾有報道指出，PCOS婦女的兄弟有高胰島素血癥和高甘油三酯血癥。也有學(xué)者提出PCOS的男性表型主要根據(jù)30歲前出現(xiàn)禿頂或進(jìn)行性多毛。

　　5 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　初，PCOS的診斷是基于臨床特征(月經(jīng)紊亂、肥胖、不孕)及腹腔鏡下直視為多囊卵巢。隨后的PCOS診斷引入了一些生化指標(biāo)，如LH/FSH比值以及睪酮水平升高。1990年，美國國家衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health，NIH)召開會議擬定了PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，此標(biāo)準(zhǔn)中超聲診斷未考慮在內(nèi)，因為當(dāng)時超聲在北美使用不廣泛，會議還強(qiáng)調(diào)了PCO與PCOS是兩個不同的概念。同一機(jī)構(gòu)在2001年召開的會議上重新提出：超聲所觀察到的卵巢形態(tài)學(xué)特征應(yīng)受到重視。與此同時，超聲證實有多囊卵巢是PCOS發(fā)病的高危因素這一觀點在美國被普遍接受。2003年，ESHRE/ASRM工作組在鹿特丹會議上對PCOS的診斷作了修訂(見表1)[21]，在這次會議中再次強(qiáng)調(diào)：PCOS是一組綜合征，沒有哪種單一的標(biāo)準(zhǔn)(比如雄激素過高癥或PCO)足以構(gòu)成臨床診斷;同時PCOS仍是一個排除性診斷，已知的一些表型和PCOS相似的疾病必須被排除。引人囑目的是，大會提出“超聲診斷”應(yīng)列入PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一調(diào)整使得符合目前標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者的范圍較以往擴(kuò)大。然而，美國雄激素學(xué)會提出反對意見，并重新制定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，即臨床或生化的高雄激素特征是必須的，不排卵/月經(jīng)稀發(fā)和多囊卵巢兩者有一即可[22]。表1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) 同時排除其他病因(先天性腎上腺增生、分泌雄激素的腫瘤、庫欣綜合征、高泌乳素血癥等)。

　　對于鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，由于中國各地經(jīng)濟(jì)、文化水平存在差距，操作過程中可能出現(xiàn)某些偏差，但可以逐步糾正。此外，由于人種因素，我國PCOS的相關(guān)數(shù)據(jù)與國外會有一定差異。我國婦產(chǎn)科專家建議采用2003年的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)，但是部分學(xué)者仍存在反對意見，其主要原因為我們國家PCOS患者的表型和國外有一定的差異。比如有些存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，并且超聲檢查是PCO，但是月經(jīng)正常的患者在我國就很少被診斷為PCOS，而在國外的PCOS患者中則占一定的比例。這也可能與我國PCOS患者對該疾病的認(rèn)識和重視程度不同所致，大多數(shù)患者多是因為月經(jīng)不規(guī)律而來醫(yī)院就診的。

　　6 展 望

　　目前已PCOS患者有更高的代謝綜合征風(fēng)險性。所謂代謝綜合征，是指一個體同時有腹型肥胖、促動脈粥樣硬化形成的異常脂質(zhì)血癥、血壓升高、胰島素抵抗和(或)IGT、促炎癥狀態(tài)、促血栓形成狀態(tài)等特征(Adult Treatment PanelⅢ，ATPⅢ)，這些都是冠心病發(fā)病的危險因子，并且都與PCOS有聯(lián)系。因此，對PCOS的研究，為評估脂質(zhì)異常、激素紊亂以及糖代謝改變等因素的心血管危害性提供了便利條件。盡管已有相當(dāng)數(shù)量的研究表明，PCOS患者發(fā)生心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的風(fēng)險性增大[23-24]：與正常婦女相比，PCOS患者循環(huán)中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)水平降低，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)/HDL-c比值增大，甘油三酯水平升高，小的致密性LDL-c顆粒比例增大，C-反應(yīng)蛋白水平升高，氧化應(yīng)激水平升高而抗氧化能力下降;亞臨床動脈硬化的征象較正常婦女嚴(yán)重，頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)增大，冠狀動脈鈣化程度加劇;血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能存在早期損害，如體重正常的年輕婦女，在無異常脂質(zhì)血癥、無高血壓的情況下，血清內(nèi)皮素-1水平升高，流量介導(dǎo)的肱動脈舒張功能減退。然而在PCOS患者身上所觀察到的有害因素增大是否等同于心血管事件的實際發(fā)生率提高尚有很大的爭議。因為，Pierpoint等[25]在一些大樣本回顧性隊列研究中未能證實PCOS患者CVD的發(fā)病率或病死率升高。有學(xué)者指出這種現(xiàn)象可能與PCOS患者體內(nèi)較高水平的雌激素對血管內(nèi)膜的長期保護(hù)作用有關(guān)。此外，考慮到圍絕經(jīng)期婦女的冠心病發(fā)病率本身就比較低(45～54歲婦女為0.7%)，因此要設(shè)計良好的方案調(diào)查中年P(guān)COS婦女CVD的發(fā)生率，應(yīng)著力于建立大樣本隊列，長期隨訪評估，以期得到可信的結(jié)論。

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