預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)對BRCA1和BRCA2突變攜帶者預(yù)防卵巢癌作用的系統(tǒng)評價

 卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計，中國2015年卵巢癌的新發(fā)病例數(shù)為5.21萬，死亡病例數(shù)為2.25萬。攜帶BRCA1和BRCA2（以下簡稱BRCA1/2）突變的女性發(fā)生卵巢癌的風險大大增加，BRCA1突變攜帶女性80歲時發(fā)生卵巢癌的平均累積風險59%，而在BRCA2突變攜帶者中約為16.5%。在本文中，卵巢癌是指發(fā)生于卵巢、輸卵管和腹膜腔的癌癥。由于卵巢癌缺乏有效的早期篩查手段，通常發(fā)現(xiàn)時已為晚期，所以，對于攜帶BRCA1/2突變并且已經(jīng)完成生育的女性，行雙側(cè)預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)（risk-reducingsalpingo oophorectomy，RRSO）。本文采用薈萃分析的方法，利用已發(fā)表的RRSO對BRCA1/2突變攜帶者發(fā)生卵巢癌影響的相關(guān)研究，對其預(yù)防卵巢癌的作用進行系統(tǒng)評價，為臨床采用RRSO提供循證依據(jù)。

1資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 納入標準 納入的研究為隊列研究或病例對照研究，文獻語言為中文或英文。納入的研究對象為經(jīng)證實的BRCA1/2突變攜帶者。
1.1.2 排除標準 文獻質(zhì)量差，無研究指標文獻，相關(guān)數(shù)據(jù)無法提取的文獻，研究對象行RRSO前或術(shù)后6個月內(nèi)診斷卵巢癌。
1.1.3 資料檢索 計算機檢索Pubmed、Medline、Scopus、Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括：ovarian cancer、BRCA1、BRCA2、risk-reducingsalpingo-oophorectomy、prophylacticoophorectomy。中文檢索詞包括卵巢癌、BRCA1、BRCA2、卵巢切除術(shù)等。檢索日期2017年3月至2017年4月。
1.2 研究方法

1.2.1 分組 為BRCA1/2突變攜帶者提供遺傳咨詢，自行選擇行RRSO或隨訪，根據(jù)選擇結(jié)果分為RRSO組和隨訪組。
1.2.2 結(jié)局指標 （1）卵巢癌的發(fā)生率。（2）全因病死率。
1.3 資料提取 兩名研究者獨立提取資料，對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取和分析，如遇分歧，相互討論或由第3名研究者協(xié)助解決。資料提取信息包括：（1）基本信息：題目、作者、年份。（2）研究信息：研究類型、患者來源、樣本數(shù)、隨訪時間等。（3）結(jié)局指標：風險比（hazard ratio，HR）或優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。
1.4 質(zhì)量評價 兩名研究者獨立進行納入文獻的質(zhì)量評價，如遇分歧，相互討論或由第3名研究者協(xié)助解決。評價方法采用Newcastle-OttawaScale（NOS）量表，隊列研究包括研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果測量3個方面，病例對照研究包括研究人群選擇、組間可比性、暴露因素的測量3個方面，均為8個給分條目，9個給分點。
1.5 統(tǒng)計分析 以風險比（HR）或優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計效應(yīng)量。采用RevMan5.3軟件進行分析。研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用I2統(tǒng)計量進行評估。若I2≥50%，認為存在異質(zhì)性，需分析異質(zhì)性存在的原因并采用隨機效應(yīng)模型，若I2＜50%說明多個同類研究存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。利用Egger法評估是否存在發(fā)表偏倚。
2結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初篩文獻352篇。排除重復(fù)文獻、閱讀題目和摘要后，初步納入28篇，通過閱讀全文后納入8篇，其中3篇有更新，故終納入文獻5篇。 2.2 納入研究的一般特征及質(zhì)量評價 本研究共納入5項研究，1篇病例對照研究，1篇回顧性隊列研究，3篇前瞻性隊列研究。包括9973例研究對象，其中RRSO組5227例，隨訪組4746例。隨訪時間3.2～8.5年。納入文獻的基本情況見表1。納入文獻的研究數(shù)據(jù)結(jié)果見表2。
2.3 me[x]ta分析結(jié)果

2.3.1 卵巢癌發(fā)生率 RRSO和隨訪組卵巢癌發(fā)生率經(jīng)me[x]ta分析，結(jié)局指標異質(zhì)性低（P=0.17，I2=38%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與隨訪組相比，RRSO可以降低81%卵巢癌發(fā)生風險且差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.19，95%CI：0.14～0.26）。
2.3.2 全因病死率 兩篇研究比較了RRSO組和隨訪組的全因病死率，共計8265例。RRSO和隨訪組全因病死率結(jié)果經(jīng)me[x]ta分析，結(jié)局指標異質(zhì)性低（P=0.28，I2=13%），故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與隨訪組相比，RRSO可以降低68%全因病死率且差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.32，95%CI：0.27～0.38）。
2.4 發(fā)表偏倚評估 利用Egger法對發(fā)表偏倚進行評估，結(jié)果P=0.343＞0.05，故不認為存在發(fā)表偏倚。
2.5 敏感性分析 由于納入文獻的研究類型不同，包括1篇病例對照研究，1篇回顧性隊列研究，3篇前瞻性隊列研究，可能對研究結(jié)果產(chǎn)生較大影響，故進行敏感性分析。去除1篇回顧性隊列研究后發(fā)現(xiàn)，卵巢癌發(fā)生率和全因病死率與去除前相比并差異無統(tǒng)計學意義，與原結(jié)果一致。再去除1篇病例對照研究后結(jié)果仍保持一致。說明本研究所得結(jié)果真實可靠。
3討論

5%～10%的卵巢癌與遺傳性基因突變有關(guān)，在這之中，90%以上由BRCA1/2突變引起。BRCA1/2基因分別位于17號和13號染色體上，是參與雙鏈DNA損傷修復(fù)和維持DNA完整性的抑癌基因。已有大量研究證實，BRCA1/2突變會增加人體對癌癥的易感性，尤其是乳腺癌和卵巢癌，是大部分家族性乳腺癌和卵巢癌的責任基因。攜帶有BRCA1/2基因突變的女性患卵巢癌的終身風險分別為20%～60%和10%～40%，且BRCA1/2突變呈常染色體顯性遺傳，即突變攜帶者的子女有50%的概率也攜帶此突變。
卵巢癌是三大婦科腫瘤之一，但是由于其早期缺乏特異性癥狀，通常發(fā)現(xiàn)為時已晚。經(jīng)陰道超聲（TVS）結(jié)合CA125檢測是目前常采用的卵巢癌篩查模式，理論上有價值，但多項研究證實其不能降低卵巢癌的病死率。由于缺乏可靠的早期篩查方法以及晚期卵巢癌較差的預(yù)后，所以，對于BRCA1/2突變攜帶女性的臨床管理問題亟待解決。有研究提出，通過行RRSO來降低這部分女性的發(fā)病風險，但是具體降低的效力仍未明確，未能給這部分女性終做決定和醫(yī)生行遺傳咨詢提供有力的臨床參考依據(jù)，且手術(shù)引起的絕經(jīng)癥狀不容忽視，所以BRCA1/2突變攜帶女性行RRSO的臨床適用性仍需進一步驗證。通過我們的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性輸卵管-卵巢切除術(shù)（RRSO）對于BRCA1/2突變攜帶女性可以降低約81%其卵巢癌發(fā)生風險和約68%全因病死率，且所納入的文獻為此結(jié)果提供了強有力的支持。所以，對于BRCA1/2突變攜帶女性，完成生育后應(yīng)該考慮行RRSO。
關(guān)于BRCA1/2突變攜帶者應(yīng)行RRSO的年齡目前仍存在爭議。2014年Finch等的研究發(fā)現(xiàn)，對于BRCA1突變攜帶女性，50～59歲卵巢癌發(fā)病年風險高，約為1.675%，而在BRCA2突變女性中，60～69歲發(fā)病年風險高，約為0.63%。目前指南行RRSO年齡為35～40歲，另有文獻認為，由于BRCA2突變攜帶女性發(fā)生卵巢癌風險較低且年齡較晚，所以這部分女性行RRSO的年齡應(yīng)推遲到約45歲，但是，RRSO必須在完成生育的前提下進行。目前研究表明，多數(shù)的卵巢癌起源于輸卵管，所以，行預(yù)防性輸卵管切除伴推遲的卵巢切除術(shù)也正在研究中，但是關(guān)于其預(yù)防作用的證據(jù)依然不足。關(guān)于行RRSO的同時是否行子宮切除術(shù)目前也存在爭議。
雖然所有證據(jù)都支持RRSO可以降低卵巢癌的發(fā)生風險，但是本研究仍有不足之處：（1）由于不符合倫理，關(guān)于RRSO與卵巢癌發(fā)生風險的所有的試驗研究類型都為非隨機對照試驗，降低了證據(jù)等級。（2）各項研究中如被研究者年齡、行RRSO的年齡、隨訪的方式和間隔、生活方式、收入和社會階層等可能影響研究結(jié)果的因素數(shù)據(jù)缺乏，沒有納入研究中。（3）被研究者多來自于北美和歐洲，在非白種人群中沒有此類研究。（4）納入文獻的平均隨訪時間約5年，為了更加全面的評估RRSO的作用和其對生活質(zhì)量的影響，需要更長時間的隨訪。（5）納入研究的數(shù)據(jù)可能由于患者來源的登記處相同而有所重疊，一定程度上擴大了偏倚。