小兒乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)病機(jī)制與防治進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】  乙型肝炎　腎炎　乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎　膜性腎病

　　乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎（hepatitis B virus associated nephritis,HBVGN）是小兒時(shí)期常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球疾病，病理類(lèi)型主要為膜性腎病（mebranous nephropathy,MN），男性兒童多見(jiàn)。Wrzolkoua等［1］研究發(fā)現(xiàn)，膜性腎病中HBsAg血癥發(fā)生率高達(dá)20%～40%，尤以小兒的發(fā)生率高。1996年我國(guó)20家醫(yī)院2 315例小兒腎活檢病例中，HBVGN占8.7%，居腎小球疾病第4位，占繼發(fā)性腎小球疾病第1位［2］。由此可見(jiàn)，HBVGN是泌尿系統(tǒng)疾病中危害小兒健康的重要疾病之一，應(yīng)該引起廣大臨床醫(yī)生重視，現(xiàn)將其發(fā)病機(jī)制及防治進(jìn)展綜述如下。

　　1  發(fā)病機(jī)制
   
　　乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的發(fā)病機(jī)制目前尚不十分明確，可能有以下機(jī)制單獨(dú)或協(xié)同參與HBVGN的發(fā)病。

　　1.1  HBV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于腎小球引起免疫損傷，這是可能的致病機(jī)制，目前證實(shí)有兩種形式致病。

　　1.1.1  循環(huán)免疫復(fù)合物：人體受HBV感染后，依次在血中產(chǎn)生抗HBc、抗HBe及抗HBs，這些抗體在血循環(huán)中與相應(yīng)的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，沉積于腎小球毛細(xì)血管袢，并激活補(bǔ)體造成免疫損傷。動(dòng)物試驗(yàn)表明，將人血液的HBsAg注入狒狒體內(nèi)不久，在狒狒血中即可檢測(cè)到含HBsAg的免疫復(fù)合物，誘發(fā)免疫復(fù)合物腎炎，腎組織發(fā)現(xiàn)HBsAg及免疫復(fù)合物的沉積［3］。臨床研究發(fā)現(xiàn)HBVGN患者腎臟組織中HBsAg沉積與HBV抗原血癥呈正相關(guān)，大部分患者血清中存在免疫復(fù)合物，且HBsAg復(fù)合物含量與病程遷延有密切關(guān)系［1］。大多數(shù)患者血清C3、C4降低，通過(guò)免疫熒光方法證實(shí)腎上球上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)有免疫復(fù)合物存在，還發(fā)現(xiàn)C3、C4沿毛細(xì)血管袢沉積，從而證實(shí)HBVGN是免疫復(fù)合物性腎炎［4］。HBVGN的病理類(lèi)型與循環(huán)免疫復(fù)合物的分子量大小密切相關(guān)，HBsAg、HBcAg分子量大，帶負(fù)電荷，其完整免疫復(fù)合物在循環(huán)中很快被清除，只有經(jīng)過(guò)代謝的片段形成的免疫復(fù)合物才可能沉積在上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)［5］。

　　1.1.2原位免疫復(fù)合物：目前多認(rèn)為以HBeAg為主的原位免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積是HBVGN的主要發(fā)病機(jī)制［6］。在HBV抗原中，以HBeAg分子量小，低于3.0×105Daltons,且?guī)ж?fù)電荷，等電點(diǎn)低，不容易克服腎小球?yàn)V過(guò)膜陽(yáng)電荷屏障達(dá)上皮下，但抗HBeIgG盡管分子量低（1.6×105 Daltons），卻帶有強(qiáng)大的正電荷，等電點(diǎn)為5.8～10.2，可靠其陽(yáng)電荷先定位于上皮下，再吸引HBeAg穿過(guò)基底膜與其結(jié)合［7］。免疫組化方法證實(shí)，HBVGN腎小球內(nèi)有HBV抗原與其相應(yīng)抗體的原位沉積，從HBVGN病人腎組織中洗滌出抗HBV抗原高活性抗體［8］。慢性HBV感染持續(xù)不斷地提供了抗原與相應(yīng)抗體，為原位免疫復(fù)合物形成提供了基礎(chǔ)。李永柏等［9］研究11例HBVGN患者未見(jiàn)1例有肝病表現(xiàn)，亦提示原位免疫復(fù)合物形成在HBVGN發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。

　　1.2  HBV直接感染腎臟細(xì)胞  HBV不僅能感染肝臟細(xì)胞，而且在腎、胰、皮膚甚至胎盤(pán)中亦發(fā)現(xiàn)HBVDNA存在。應(yīng)用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)腎臟系膜細(xì)胞內(nèi)存在HBcAg,提示腎臟內(nèi)有病毒復(fù)制［10］。張?jiān)露鸬龋?1］在系列臨床研究中，先是在患兒腎組織中檢測(cè)到整合的HBVDNA，隨后應(yīng)用原位雜交技術(shù)驗(yàn)證了HBVDNA陽(yáng)性細(xì)胞可以表達(dá)HBsAg，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、攻擊。馬學(xué)玲等［12］通過(guò)HBVDNAHBcAg雙標(biāo)記染色法發(fā)現(xiàn)HBVDNA陽(yáng)性的腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)HBcAg，證明了腎組織中HBcAg乃病毒存在的原位蛋白產(chǎn)物，肯定了HBV直接感染與HBVGN的關(guān)系。劉云海［13］用免疫電鏡觀察到完整的HBV顆粒在腎小球內(nèi)，說(shuō)明HBV直接感染腎臟致病的可能性。另外，我們?cè)谂R床治療中觀察到，隨著腎臟中HBVDNA、HBeAg的消失，其臨床癥狀亦隨之消失，抑制HBV復(fù)制的抗病毒藥物產(chǎn)生較好的治療效果。上述結(jié)果均說(shuō)明HBV直接感染腎臟，可能造成HBVGN發(fā)病。

　　1.3  HBV感染誘發(fā)自身免疫損傷  HBV感染人體后，體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體：抗DNA抗體、抗細(xì)胞骨架成分抗體、抗平滑肌抗體、抗肝細(xì)胞膜蛋白抗體等。研究表明,HBV侵入人體后在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖可改變自身抗原成分，然后隨肝細(xì)胞破壞釋放入血，與腎細(xì)胞膜蛋白起交叉反應(yīng)［14］；HBV感染靶細(xì)胞后引起細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞免疫殺傷，改變靶細(xì)胞的抗原決定簇，引起自身免疫反應(yīng)［15］。有學(xué)者推測(cè)HBV感染可能通過(guò)病毒的某種成分和自身抗體交叉反應(yīng)，或自身抗原的暴露釋放等途徑引起免疫反應(yīng)［16］。亦有人認(rèn)為HBV可誘發(fā)自身免疫導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡及狼瘡性腎炎。綜上表明，自身免疫異常在HBVGN發(fā)病中的地位不容忽視。

　　1.4  機(jī)體免疫功能異常  部分病人感染HBV后易發(fā)生HBVGN，可能與個(gè)體免疫功能異常有關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究表明，HBVGN病人多存在免疫功能缺陷，HBVGN病人不能產(chǎn)生高親和力抗體以中和抗原，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙，使其對(duì)循環(huán)中免疫復(fù)合物清除能力下降，免疫復(fù)合物沉積于腎小球內(nèi)，產(chǎn)生HBVGN［17］；HBV直接侵犯T、B淋巴細(xì)胞而致敏，致敏的淋巴細(xì)胞和結(jié)合在腎上球上的抗原相作用，引起局部的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)致組織損傷［16］。王韻琴報(bào)道［18］HBVGN病人中循環(huán)免疫復(fù)合物的陽(yáng)性率高達(dá)80%。張國(guó)娟等［19］觀察到，30例HBV感染后發(fā)生腎損害者周?chē)狢D8+細(xì)胞明顯升高，CD8+/CD4+明顯下降，與24 h尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān)。上述兩組臨床資料提示HBVGN病人既存在體液免疫缺陷，又存在細(xì)胞免疫缺陷。細(xì)胞免疫缺陷或功能不足更易使HBV感染者轉(zhuǎn)為慢性攜帶者。小兒因免疫功能不完善易受HBV感染而成為慢性攜帶者，故小兒HBVGN較成人多見(jiàn)。

　　1.5  遺傳因素近年有人發(fā)現(xiàn)HBVGN的發(fā)生與某些遺傳因素有關(guān)。Johnson等［20］研究發(fā)現(xiàn)膜性腎小球腎炎的MHC有HLADR2、DR7或BW73高水平表達(dá)，同時(shí)存在細(xì)胞免疫紊亂，推測(cè)在慢性HBV感染和膜性腎小球腎炎之間可能存在共同的遺傳易感基因。Bhimma等［21］通過(guò)對(duì)30例2～16歲HBVMN黑人小兒腎組織HLA（人白細(xì)胞抗原）檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HLADQB1抗原表達(dá)顯著高于對(duì)照組，提示其可能是發(fā)生HBVMN的遺傳因素。

　　2  診斷
   
　　目前HBVGN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清HBV標(biāo)志物陽(yáng)性；②患腎小球腎炎并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾??；③腎組織切片中找到HBV抗原。其中標(biāo)準(zhǔn)③中抗原檢出率差別很大，可通過(guò)提高檢測(cè)技術(shù)及做多種抗原檢測(cè)以提高診斷率。鑒于HBV是引起小兒膜性腎炎的主要致病因素，因此小兒原發(fā)性腎病綜合征或腎小球腎炎若血清HBV標(biāo)志物陽(yáng)性，病理診斷為膜性腎炎時(shí)，盡管其腎組織未查到HBVAg，HBVGN可能性仍很大，可作為擬診［22］。
   
　　通過(guò)原位雜交和直接原位PCR技術(shù)在腎組織切片中找到HBVDNA，為HBVGN的診斷提供了新的依據(jù)。

　　3  治療
   
　　目前小兒HBVGN缺乏統(tǒng)一的治療方案或療法，仍是兒科醫(yī)師面臨的一個(gè)難題，可根據(jù)具體情況選擇如下治療方法。

　　3.1  對(duì)癥和支持治療  小兒HBVGN中主要為HBVMN，其自然緩解率較高，50%可自發(fā)緩解，常在血清HBeAg向抗HBe轉(zhuǎn)化時(shí)尿和腎功能異常亦相繼改善。激素和免疫抑制藥治療弊多利少，干擾素等抗病毒治療費(fèi)用昂貴，且對(duì)HBVDNA已整合到宿主細(xì)胞染色體DNA的病例療效不佳。鑒于以上原因，多數(shù)學(xué)者主張對(duì)一般病例僅給予對(duì)癥、支持治療可獲取緩解，主要包括：防治感染、飲食調(diào)理、降壓利尿、抗凝降脂、腎功能保護(hù)等。還可加用活血化瘀、益氣補(bǔ)腎的中藥，此外，可試用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如卡托普利、依那普利等治療，以減少尿蛋白排出，減輕腎臟損傷。但對(duì)于臨床上持續(xù)而大量蛋白尿或蛋白尿進(jìn)行性加重的患兒，除上述對(duì)癥、支持治療外，仍需進(jìn)行積極有效的處理，主要有以下幾個(gè)方面的措施。

　　3.2  類(lèi)固醇激素與免疫抑制劑治療  20世紀(jì)80年代中期，有學(xué)者主張對(duì)HBVGN應(yīng)用激素與免疫抑制劑，觀察到短程給藥能在臨床上抑制炎癥反應(yīng)，使尿蛋白減少，甚至消失［22］。但多數(shù)學(xué)者目前認(rèn)為免疫抑制劑會(huì)延緩宿主對(duì)HBV的清除能力，激素會(huì)加強(qiáng)HBV在肝細(xì)胞的復(fù)制，發(fā)展到HBV慢性攜帶狀態(tài)或加重肝、腎損傷，影響遠(yuǎn)期預(yù)后，故現(xiàn)在多不主張使用，特別是HBV復(fù)制指標(biāo)陽(yáng)性時(shí)更應(yīng)避免使用，尤其是應(yīng)避免使用免疫抑制劑。在腎病病情需要，且乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)陰性時(shí)，小劑量應(yīng)用激素可改善腎炎癥狀，但必須監(jiān)視乙肝病毒復(fù)制指標(biāo)及肝臟病變，宜同時(shí)應(yīng)用抗病毒藥物，必要時(shí)輔以益氣補(bǔ)腎中藥治療，切不可長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用激素［2］。

　　3.3  抗病毒治療  臨床上觀察到有些患兒在HBeAg轉(zhuǎn)陰后或HBV復(fù)制停止后HBVGN的腎病病情得到緩解，故近年來(lái)以抗病毒藥物治療HBVGN有大量文獻(xiàn)報(bào)告，主要藥物有α干擾素、阿糖腺苷、阿昔洛韋、胸腺刺激素等。

　　3.3.1  干擾素治療：干擾素已廣泛應(yīng)用于治療HBV感染，是研究廣泛且效果理想的藥物，其作用機(jī)制尚未完全明了，可能機(jī)制有：①與其受體結(jié)合后產(chǎn)生2'，5'寡腺苷酸合成酶，降解病毒的雙股核糖核酸；②誘導(dǎo)阻滯病毒蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白激酶產(chǎn)生；③表達(dá)一些細(xì)胞蛋白，包括HLAI類(lèi)抗原分子、β2微球蛋白及補(bǔ)體成分，特別是HLAI類(lèi)抗原分子表達(dá)的升高，可能是清除病毒的主要機(jī)制。α干擾素用于治療HBVGN，劑量和用法目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，療效亦報(bào)道不一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為劑量大、療程長(zhǎng)是治療顯效的關(guān)鍵，大劑量干擾素不僅有抗病毒作用，而且具有免疫調(diào)節(jié)作用。具體用法：小兒多為每次300萬(wàn)u至500萬(wàn)u，每周3次，療程至少半年以上。1995年Lin報(bào)道應(yīng)用α2b重組干擾素治療20例潑尼松無(wú)效的小兒HBVMN，體重＜20 kg者500萬(wàn)u/次，＞20 kg者800萬(wàn)u/次，皮下注射，每周3次，療程12個(gè)月，治療3個(gè)月后，所有病例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，療程結(jié)束時(shí)，8例血清HBeAg和HBsAg轉(zhuǎn)陰，療程后期有30%病兒出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀而減藥［23］。方利君等應(yīng)用國(guó)產(chǎn)α1b重組干擾素治療8例小兒HBVGN，劑量300萬(wàn)u/（m2·次），肌注，每周3次，4月后改為每周2次，持續(xù)2月，總療程6月，結(jié)果5例尿蛋白消失，腎病緩解，2例尿蛋白減少，1例無(wú)效，有3例血清HBV抗原于治療過(guò)程中轉(zhuǎn)陰,治療初期1例有低熱，1例有清涕及關(guān)節(jié)酸痛，此2例病人繼續(xù)用藥后癥狀消失，其他均［24］?？傊?，α干擾素治療HBVGN取得了初步經(jīng)驗(yàn)，但劑量及療程尚需進(jìn)一步積累資料，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行大樣本臨床研究。就目前資料來(lái)看，α干擾素仍為有美好應(yīng)用前景的藥物。

　　3.3.2  其他抗病毒藥物治療：阿昔洛韋抑制乙肝病毒的作用輕微，且長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)大，一般不主張應(yīng)用。阿糖腺苷可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為3磷酸阿糖腺苷以抑制DNA多聚酶及核苷酸還原酶，從而抑制病毒復(fù)制。具體用法：劑量15 mg/（kg·d），靜脈滴入持續(xù)2周。但因副作用大，不宜單獨(dú)長(zhǎng)期應(yīng)用。而胸腺刺激素通過(guò)加強(qiáng)T細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以提高細(xì)胞的功能，改善細(xì)胞免疫狀態(tài)。具體用法：劑量2 mg/（kg·d），肌注，1次/d，共6個(gè)月。1991年Lin等將阿糖腺苷和胸腺刺激素聯(lián)用治療24例HBVGN，結(jié)果22例尿蛋白轉(zhuǎn)陰，但血清HBVAg僅8例轉(zhuǎn)陰，遠(yuǎn)期療效尚不肯定［23］。

　　3.4  拉米夫定治療  拉米夫定是新一代核苷類(lèi)衍生物，近年來(lái)應(yīng)用它抗乙肝病毒，其抗病毒作用在于對(duì)HBVDNA多聚酶的強(qiáng)效抑制。在乙肝病毒相關(guān)性腎炎治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)乙肝復(fù)制標(biāo)志物陽(yáng)性時(shí)，可用拉米夫定控制病毒，以利治療過(guò)程的繼續(xù)［25］。有報(bào)道，拉米夫定治療HBVGN，臨床癥狀均可完全或部分緩解［26，27］。

　　3.5  中西醫(yī)結(jié)合治療  由于目前HBVGN尚缺乏療法，故廣大臨床工作者十分重視綜合措施的采用，使得中西醫(yī)結(jié)合療法變得尤為重要，具有良好的發(fā)展前景。韋俊等［28］對(duì)74例HBVGN患兒進(jìn)行辨證，分為6型，據(jù)分型給予不同的方劑并結(jié)合西藥對(duì)癥治療等。結(jié)果完全緩解58例，占91.89%，基本緩解6例，占8.11%。另有報(bào)道雷公藤多甙聯(lián)合中小劑量激素治療HBVGN，療效令人滿意。具體用法為雷公藤多甙1 mg/（kg·d）連用3個(gè)月，緩慢減量，療程1年,強(qiáng)的松0.5～0.8mg/（kg·d）,治療8周后緩慢減量，療程1年［29］。

　　4  預(yù)防
   
　　盡管HBVGN的治療較為困難，但卻是可以預(yù)防的，對(duì)小兒有計(jì)劃的使用乙肝疫苗進(jìn)行預(yù)防接種，可有效防止HBV感染，達(dá)到預(yù)防HBVGN的目的。上海復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院的孫利等［３０］為研究乙肝疫苗的接種對(duì)小兒HBVGN患病的影響，對(duì)該院727例患兒分別按年代及是否接種乙肝疫苗分組。結(jié)果顯示：①1992—2002年自全國(guó)實(shí)施乙肝疫苗計(jì)劃免疫接種后，小兒HBVGN的患病較1979—1991年明顯減少，并呈逐年下降趨勢(shì)，患病率由1992年的13.04%降至2002年的5.94%；②接種組231例中僅8例患HBVGN，而未接種組381例中有48例患HBVGN，前者患病率較后者明顯降低，分別為3.46%和12.60%。該研究還發(fā)現(xiàn)，部分患兒接種過(guò)乙肝疫苗后仍患HBVGN與HBV母嬰傳播有關(guān)。我們的經(jīng)驗(yàn)亦表明：現(xiàn)在城市小兒HBV感染率與HBVGN患病率較農(nóng)村明顯下降，患HBVGN來(lái)院診療的多來(lái)自農(nóng)村，此與城市的乙肝疫苗接種普及率較農(nóng)村高有關(guān)。隨著乙肝疫苗的廣泛接種，HBVGN的發(fā)病率必將大幅度下降。
   
　　鑒于產(chǎn)后乙肝疫苗接種不能有效預(yù)防HBV母嬰傳播所致的HBVGN，為進(jìn)一步有效控制小兒HBVGN的患病，首要的任務(wù)是阻斷HBV的母嬰傳播，措施主要有：①孕婦產(chǎn)前篩查；②高危孕婦產(chǎn)前應(yīng)用乙型肝炎免疫球蛋白；③高危新生兒生后聯(lián)合應(yīng)用高效價(jià)乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗。其次，應(yīng)加強(qiáng)高危小兒免疫后的血清學(xué)隨訪。

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